用于改善皮肤病状的多肽和方法技术

本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗包括皮肤老化的皮肤病状以及与UV暴露相关的皮肤病状的多肽、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于改善皮肤病状的多肽和方法
本公开涉及用于预防和/或治疗包括皮肤老化的皮肤病状以及与UV暴露相关的皮肤病状的多肽、组合物和方法。
技术介绍
皮肤老化、皮肤损伤和皮肤伤口愈合的细胞和分子机制尚未完全了解。皮肤老化与失去弹性、干燥、皱纹和色素沉着有关。已知紫外线(UV)照射皮肤，并且特别是暴露于波长为290nm至320nm的UVB，会引起慢性皮肤损伤，包括皮肤过早老化和诱导皮肤癌。皮肤癌使澳大利亚卫生系统每年花费大于7亿美元，并且2018年诊断出的新皮肤癌病例估计超过138,000例。已显示出UVB照射诱导环氧合酶2(COX-2)的表达，其中COX-2的上调在UVB介导的肿瘤促进中起功能性作用。此外，环状AMP响应元件结合蛋白(CREB)在UVB处理后被磷酸化并被活化，并且负责UVB诱导的COX-2表达。光损伤DNA的修复需要大量细胞能量来使其紧凑的染色质结构解旋并重塑，以使修复酶能够接近受损的DNA。细胞内的主要能量来源是三磷酸腺苷(ATP)。皮肤暴露于UV辐射使皮肤处于能量应激状态，并且ATP的产生减少，部分是由于抑制线粒体功能的氧化损伤。ATP可用性的降低也降低了免疫系统的功效，从而导致UV诱导的免疫抑制。在UV暴露后的此种能量缺乏状态下，通过抗原暴露活化的效应和记忆T细胞的数量较低。几十年来，已认识到UVB的免疫抑制作用。紫外线暴露(主要是UVB暴露)也会导致活性氧物种(ROS)的增加，其继而损害细胞组分和细胞外组分，诸如DNA。UV光子的吸收驱动电子和能量从细胞光敏剂(诸如卟啉、胆红素、黑色素和蝶呤)转移到氧分子，从而产生自由基单线态O2阴离子。因此，单线态氧阴离子诱导DNA的鸟嘌呤部分氧化，之后结构重排并形成8-羟基-2-脱氧鸟苷部分(8-OHdG)。8-OHdG是最重要的DNA加合物之一，并且被用作与细胞老化和致癌作用有关的氧化性DNA损伤的指标。此外，当DNA从UVB辐射吸收光子时，UV照射直接影响DNA。这导致核苷酸的结构重排，结构重排然后导致DNA链的缺陷。环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和嘧啶(6-4)嘧啶酮(6-4光产物，6-4PP)是UVB诱导的DNA损伤的主要产物。此外，UVB诱导的CPD形式的DNA损伤可诱导细胞(诸如表皮细胞)突变，从而导致癌症的发展。通过应用DNA修复酶来降低CPD，预防UV诱导的皮肤癌和凋亡性晒伤细胞的风险。人皮肤组织修复通常称为伤口愈合，这是复杂的过程，在这个过程中皮肤(或另一器官组织)在损伤后自行修复。在正常皮肤中，表皮(最外层)和真皮(内层或更深层)处于稳态平衡状态，从而形成针对外部环境的保护屏障。一旦保护屏障被破坏或损坏，伤口愈合的过程就立即开始，并且可分为可重叠但不互相排斥的三个或四个连续阶段，所述阶段是：止血、炎症、增殖和重塑。在这些阶段中，生长因子引起细胞增殖，从而导致涉及可溶性介体、血细胞、细胞外基质产生和实质细胞增殖的动态变化的整合。受损患者通常发展无法在3个月内通过及时的修复过程来产生解剖和功能完整性的非愈合慢性伤口。此类伤口给医疗保健系统带来了巨大的经济负担，同时大大降低了受影响者的生活质量。据估计，在美国的费用为大约200亿美元，并且英国报告表明，在发达国家，慢性伤口的治疗和护理占总医疗保健支出的3％。因此，需要可协助组织修复并且特别是人伤口愈合的剂。在过去的20年中，用于美容目的的局部治疗已成为新兴领域，尤其是具有美容功能(诸如抗氧化活性或抑制损害皮肤ECM的蛋白酶)的多肽序列。在已开发的众多护肤产品中，许多仅用于改善人皮肤的外观以及治疗老化的体征和症状。其他相关产品通过提供阻挡UV辐射的屏幕来起到保护皮肤的作用。仍然需要可治疗和/或预防包括皮肤光老化、皮肤损伤和促进伤口愈合的一系列皮肤病状的局部组合物。
技术实现思路
本专利技术人已确定，当邻近聚精氨酸序列区(例如，其N端)时，包括序列RSKAKNPLYR的多肽和对应的右旋-反转形式的多肽(即rylpnkaksr)可用于预防或治疗一系列皮肤病状。因此，本专利技术提供了一种分离或纯化的多肽，所述多肽包含与聚精氨酸氨基酸序列区相邻的氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)或右旋-反转形式的氨基酸序列(即rylpnkaksr–SEQIDNO:2)。在一些实施方案中，多肽为分离或纯化的。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区在氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)的C端或右旋-反转形式的氨基酸序列(即，rylpnkaksr–SEQIDNO:2)的N端。聚精氨酸氨基酸序列区可为任何合适的长度。然而，在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由2至20个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由4至20个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由5至15个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由5至12个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由5至10个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由5至9个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由6至8个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由7或8个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区由8个精氨酸残基组成。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个精氨酸残基。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区包含8个精氨酸残基。本专利技术多肽的C端的修饰可改变多肽的生物活性，并且更准确地反映通常经历翻译后修饰的天然多肽。因此，在一些实施方案中，多肽在C端被修饰，优选在C端被酰胺化。在一些实施方案中，右旋-反转形式的氨基酸序列在C端被酰胺化(即rylpnkaksr-NH2)。在一些实施方案中，聚精氨酸氨基酸序列区在C端被酰胺化。氨基酸在与羧基相邻的α碳上是手性的，并且因此以L-异构体和D-异构体形式存在。在本专利技术的一些实施方案中，多肽包含L氨基酸。在本专利技术的一些实施方案中，多肽包含D氨基酸。如上所指出的那样，本专利技术人已确定本专利技术的多肽具有生物活性，包括促进伤口愈合。例如。实施例1显示，与未处理的对照相比，当局部应用时，多肽IK34720(SEQIDNO:3–RSKAKNPLYRRRRRRRRR)和右旋-反转序列IK236770(SEQIDNO:4–rrrrrrrrrylpnkaksr)促进伤口愈合。因此，本专利技术提供了一种如本文所述的用于促进伤口愈合的多肽。在一些实施方案中，用于促进伤口愈合的多肽包含RSKAKNPLYRRRRRRRRR(SEQIDNO:3)(或由其组成)。在一些实施方案中，用于促进伤口愈合的多肽包含rrrrrrrrrylpnkaksr(SEQIDNO:4)(或由其组成)。如上所指出的那样，本专利技术人已确定本专利技术的多肽可治疗和/或预防皮肤病状。因此，本专利技术提供了一种如本文所述的用于治疗或预防皮肤病状本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离或纯化的多肽，所述多肽包含氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQ ID NO:1)或右旋-反转形式的氨基酸序列(rylpnkaksr；SEQ ID NO:2)，和聚精氨酸氨基酸序列区。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181130 AU 20189045701.一种分离或纯化的多肽，所述多肽包含氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)或右旋-反转形式的氨基酸序列(rylpnkaksr；SEQIDNO:2)，和聚精氨酸氨基酸序列区。


2.根据权利要求1所述的分离或纯化的多肽，其中所述氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)或所述右旋-反转形式的氨基酸序列(rylpnkaksr；SEQIDNO:2)与所述聚精氨酸氨基酸序列区相邻。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的分离或纯化的多肽，其中所述聚精氨酸氨基酸序列区在所述氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)或所述右旋-反转形式的氨基酸序列(rylpnkaksr；SEQIDNO:2)的N端和/或C端。


4.根据权利要求1或权利要求2所述的分离或纯化的多肽，其中所述氨基酸序列RSKAKNPLYR(SEQIDNO:1)在所述聚精氨酸氨基酸序列区的N端。


5.根据权利要求1或权利要求2所述的分离或纯化的多肽，其中所述氨基酸序列(rylpnkaksr；SEQIDNO:2)在所述聚精氨酸氨基酸序列区的C端。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述聚精氨酸氨基酸序列区包含4至20个精氨酸残基。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述聚精氨酸氨基酸序列区包含8个精氨酸残基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽在所述多肽的C端被修饰。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽在所述多肽的C端被酰胺化。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽包含D氨基酸。


11.一种分离或纯化的多肽，所述多肽包含氨基酸序列RSKAKNPLYRRRRRRRRR(SEQIDNO:3)或rrrrrrrrrylpnkaksr(SEQIDNO:4)。


12.一种分离或纯化的多肽，所述多肽由氨基酸序列RSKAKNPLYRRRRRRRRR(SEQIDNO:3)或rrrrrrrrrylpnkaksr(SEQIDNO:4)组成。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制CREB磷酸化。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制8-OHdG形成。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制环丁烷嘧啶二聚体(CPD)形成。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽增加ATP水平和/或TGFβRII表达。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制基质金属蛋白酶1(MMP1)表达和/或MMP1活性。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制细胞或细胞外组分的氧化损伤。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽增加紫外线辐射损伤修复。


20.根据权利要求1至19中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述多肽抑制DNA损伤。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的分离或纯化的多肽，所述多肽用于促进伤口愈合或治疗和/或预防皮肤病状。


22.一种用于促进伤口愈合或治疗和/或预防皮肤病状的分离或纯化的多肽，所述多肽包含氨基酸序列RSKAKNPLYRRRRRRRRR(SEQIDNO:3)或rrrrrrrrrylpnkaksr(SEQIDNO:4)。


23.一种用于促进伤口愈合或治疗和/或预防皮肤病状的分离或纯化的多肽，所述多肽由氨基酸序列RSKAKNPLYRRRRRRRRR(SEQIDNO:3)或rrrrrrrrrylpnkaksr(SEQIDNO:4)组成。


24.根据权利要求21至23中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述皮肤病状为氧化损伤。


25.根据权利要求21至24中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述皮肤病状为DNA损伤。


26.根据权利要求21至25中任一项所述的分离或纯化的多肽，其中所述皮肤病状为由阳光暴露诱导的损伤。


27.根据权利要求21至26中任一项所述的分离...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿格雷斯，
申请(专利权)人：英特肽治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU