【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】造影介质制剂及其制备方法本专利技术涉及造影剂的制剂，特别是顺磁性金属离子螯合剂的制剂，特别是用于磁共振成像，并且涉及用于获得所述制剂的工业上可应用的方法。
技术介绍
基于镧系元素(顺磁性金属)螯合物，特别是钆螯合物的各种造影剂，例如在文献美国专利US4,647,447中描述的各种造影剂，是已知的。这些产品称为GBCA(基于钆的造影剂)。多种GBCA已获批准可用于临床并且可商购：特别是线性Gd-螯合物，例如钆喷酸二甲葡胺(基于DTPA)、钆双胺(基于DTPA-BMA)、钆弗塞胺(基于DTPA-BMEA)，以及特别地，大环Gd-螯合物，钆特酸葡甲胺(基于DOTA)、钆特醇(基于HP-DO3A)，钆布醇(基于BT-DO3A，Butrol)，钆塞酸(基于EOB-DTPA)和钆贝葡胺(基于BOPTA)。在本文的其余部分中，将这些化合物无区别地称为“Gd-螯合物”或“螯合物”，并将其配体称为“螯合配体”。一些GBCA在以下文献美国专利US6,440,956、US5,403,572、EP0438206、WO93/011800中描述。磁共振成像(MRI)造影剂的特征可在于其纵向(r1)和横向(r2)弛豫度。弛豫度是试剂可以提高标准化为造影剂浓度的纵向或横向水弛豫速率常数(分别为R1＝1/T1或R2＝1/T2)的程度。弛豫度是造影剂效率的量度(JacquesV.等人Invest.Radiol.2010十月；45(10):613–624)。各种GBCA的弛豫度不同，例如，弛豫度取决于诸如磁场强度、温度和金属螯合物的不同固有因子之类的因...
【技术保护点】
1.包含通式(I)的DO3A-衍生的四螯合物的液体药物制剂：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181123 EP 18208090.31.包含通式(I)的DO3A-衍生的四螯合物的液体药物制剂：
其中
R1代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
R2、R3和R4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-和苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基，
R5代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C2-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-和苯基，
其中所述C1-C6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷氧基，
X代表基团C(＝O)OH或C(＝O)O-，
且
M代表顺磁性金属的离子，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物，
所述制剂包含：
药学上可接受的溶剂，
并任选地包含缓冲剂，
其中所述DO3A-衍生的四螯合物在所述制剂中的浓度范围为1-1000mmol顺磁性金属离子/L(包括端值)，其中所述顺磁性金属的离子不是Gd3+，和范围为60-750mmol顺磁性金属离子/L(包括端值)，其中所述顺磁性金属的离子也可以是Gd3+。
2.根据权利要求1所述的制剂，其包含通式(I)的DO3A-衍生的四螯合物，其中:
R2代表氢原子或甲基，
R3和R4各自代表氢原子，且
R5代表选自以下的基团：
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述式(I)的DO3A-衍生的四螯合物选自式(I-a)、(I-b)和(I-c)的螯合物：
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述式(I)的DO3A-衍生的四螯合物具有式(I-a)：
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其特征在于其具有的游离顺磁性金属离子M的浓度小于或等于5ppm(m/v)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其进一步包含至少一种能够与游离顺磁性金属离子M形成螯合物的化合物。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述能够与游离顺磁性金属离子M形成螯合物的化合物为Ca-BT-DO3A(Calcobutrol)，优选在0.002％至5％mol/mol(包括端值)范围内，其以相对于所述制剂中总顺磁性金属离子浓度的比例测量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH在4.5至8.5(包括端值)的范围内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含缓冲剂，其中所述缓冲剂选自：柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、氨丁三醇(TRIS，2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)和MES(2-吗啉代乙磺酸)及其混合物。
10.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂，其中所述顺磁性金属离子M选自原子序数为24-29或59-70的顺磁性金属的离子。
11.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂，其中所述顺磁性金属离子M选自镧系元素金属离子。
12.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂，其中所述顺磁性金属离子M是Gd3+离子。
13.制备液体药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供药学上可接受的溶剂；
b)任选地溶解缓冲剂，从而获得缓冲溶液，并任选地将溶液的pH调节至7.6至8.2(包括端值)的pH范围；
c)任选地将能够与任何游离顺磁性金属离子M形成螯合物的化合物溶解；
d)将如权利要求1中定义的式(I)的DO3A-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/L(包括端值)范围内的式(I)的DO3A-衍生的四螯合物的制剂，其中所述顺磁性金属离子不是Gd3+；和其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在60至750mmol顺磁性金属离子/L(包括端值)范围内的式(I)的DO3A-衍生的四螯合物的制剂，其中所述顺磁性金属也可以是Gd3+；
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中；
f)任选地将溶液的pH调节至4.5至8.5(包括端值)的pH范围；
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(I)的所述螯合物的浓度；和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
14.制备液体药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供药学上可接受的溶剂；
b)任选地溶解缓冲剂，从而获得缓冲溶液，并任选地将溶液的pH调节至7.6至8.2(包括端值)的pH范围；
c)溶解能够与任何游离顺磁性金属离子M形成螯合物的化合物；
d)溶解权利要求1中定义的式(I)的DO3A-衍生的四螯合物，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/L(包括端值)的范围内的式(I)的DO3A-衍生的四螯合物的制剂；
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中；
f)任选地将溶液的pH调节至4.5至8.5(包括端值)的pH范围；
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(I)的所述螯合物的浓度；和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S霍尔兹舒，T弗伦泽尔，G乔斯特，J洛尔克，W埃伯特，T布伦比，W哈夫布罗特，
申请(专利权)人：拜耳股份有限公司，拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。