EBNA1抑制剂和使用其的方法技术

本发明专利技术涉及EBNA1抑制剂和使用其的方法。本发明专利技术提供EBNA1抑制剂，和/或包含其的药物组合物，其可用于治疗由EBNA1活性引起的疾病，如，但不限于，癌症、感染性单核细胞增多症、慢性疲乏综合征、多发性硬化、系统性红斑性狼疮和/或类风湿性关节炎。本发明专利技术进一步提供EBNA1抑制剂，和/或包含其的药物组合物，其可用于治疗由潜伏性EB病毒(EBV)感染和/或裂解性EBV感染引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
EBNA1抑制剂和使用其的方法本申请是分案申请，原申请的申请日为2016年5月14日，申请号为201680041102.5，专利技术名称为“EBNA1抑制剂和使用其的方法”。相关申请的交叉参考本申请要求2015年5月14日提交的美国临时申请号62/161,490在35U.S.C.§119(e)下的优先权，在此引入该申请全部作为参考。关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术在美国国立卫生研究院(NIAID)授予的授权号5R43AI079928和2R44AI09658803以及美国国立卫生研究院(NINDS)授予的授权号1R21NS063906下经政府支持而完成。政府对本专利技术享有一定的权利。
本申请涉及EBNA1抑制剂和使用其的方法。
技术介绍
EBV是一种人类γ-疱疹病毒，感染全世界90％以上的成年人群。结合已知和未知的辅助因子——特别是免疫抑制，EBV感染构成高致癌风险。EBV由于与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、约50％的所有霍奇金淋巴瘤、胃癌、血管中心性T/NK淋巴瘤和免疫抑制性淋巴组织增殖性障碍的因果关联本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、互变体、盐和/或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
20150514 US 62/161,4901.式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、互变体、盐和/或溶剂化物：

其中：
X1选自CR4a和N；
X2选自CR4b和N；
X3选自CR4c和N；
R1选自












R2选自
R3选自-CO2R4d、-C(＝O)NH-S(＝O)2NR5R6、-S(＝O)2NHC(＝O)R7、-NHS(＝O)2R7和1H-四唑-5-基；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自F、Cl、Br、I和H；
R4d选自H、任选取代的C1-6直链烷基和任选取代的C3-6支链烷基；
R5选自H、任选取代的C1-6直链烷基和任选取代的C3-6支链烷基；
R6选自H、任选取代的C1-6直链烷基和任选取代的C3-6支链烷基；或R5和R6与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、或6-元环，其任选地包含选自以下的单元：氧、硫、SO、SO2、CF2、NH、N(C1-6烷基)、N(C3-7支链烷基)、N(C3-6环烷基)、N(杂芳基)、NCO(C1-6烷基)、NCO(C1-6支链烷基)、NCO(C3-6环烷基)、NCO2(C1-6烷基)、NCO2(C1-6支链烷基)、NCO2(C3-6环烷基)、NCON(C1-6烷基)2、SO2NH2、NSO2(C1-6烷基)、NSO2(C3-6支链烷基)、NSO2(C3-6环烷基)和NSO2芳基；
R7选自H、任选取代的C1-6直链烷基、任选取代的C3-6支链烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的杂芳基和-CH(R5)(R6)；
R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自独立地选自H、卤素、羟基、CN、任选取代的C1-6直链烷基、任选取代的C3-6支链烷基和C1-6烷氧基；
R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1-6直链烷基、C1-6烷氧基和任选取代的C3-6支链烷基；
R10a和R10b各自独立地选自H、任选取代的C1-6直链烷基和任选取代的C1-6支链烷基；
L1选自-C≡C-、-CH＝CH-和-(CH2)n-；
L2选自NH、(CH2)m和其中“**”表示R2的结合点；
Q1选自任选取代的苄基、-COR7、-SO2R7、
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、或3；
q为1、2、3、或4；和
x为0、1、2、或3。


2.权利要求1所述的化合物，其是选自以下的式的至少一种化合物：式(II)式(III)式(IV)和式(V)


3.权利要求2所述的化合物，其是选自以下的式的至少一种化合物：式(VI)式(VII)式(VIII)和式(IX)


4.权利要求2所述的化合物，其是选自以下的式的至少一种化合物：式(X)式(XI)式(XII)和式(XIII)


5.权利要求2所述的化合物，其是选自以下的式的至少一种化合物：式(XIV)式(XV)式(XVI)和式(XVII)


6.权利要求1所述的化合物，其是式(XVIII)的化合物。


7.权利要求1所述的化合物，其中R1是选自以下的至少一种：4-乙酰氨基苯基；4-(氨基甲基)苯基；4-氨基苯基；4-{8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}苯基；3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基；4-{[(2-羧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯基；4-{[(4-羧基苯基)甲酰胺基]甲基}苯基；4-(3-氯-4-氟苯磺酰胺基)苯基；2,4-二氟苯基；4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基；4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基；4-({[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基；1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基；1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基；4-[(二甲基氨基)甲基]苯基；4-[(1,1-二氧-1λ6-硫杂环己烷-4-基)氧基]苯基；4-[(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲基]苯基；4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基；4-氟-3-(烷-4-基氧基)苯基；4-氟苯基；4-{[(2-氟苯基)甲酰胺基]甲基}苯基；4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯基；4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基；4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基；4-甲磺酰氨基苯基；3-(3-甲磺酰氨苯基)苯基；4-(4-甲氧基苯-磺酰胺基)苯基；4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基；4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基；4-甲氧基苯基；4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基；4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基；2-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-基；3-(吗啉-4-基甲基)苯基；4-(吗啉-4-基甲基)苯基；1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基；1-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基；1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；1,8-萘啶-2-基；4-(烷-4-基甲氧基)苯基；4-[2-(烷-4-基)乙氧基]苯基；4-(烷-4-基氧基)苯基；4-(烷-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基；4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-基；苯基4-[(苯基甲酰胺基)甲基]苯基；4-(哌嗪-1-羰基)苯基；4-(吡啶-3-酰胺基)苯基；2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基；和4-(噻吩-2-磺酰胺基)苯基。


8.权利要求1所述的化合物，其中R2选自：1,3-苯并噻唑-5-基；5-氟-吲哚-6-基；7-氟-吲哚-6-基；吲哚-6-基；2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基；1,8-萘啶-2-基；1,8-萘啶-3-基；和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。


9.权利要求1所述的化合物，其是选自以下的至少一种：
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-苯甲酸；
3-[3-乙酰氨基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[4-(8-乙酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基]-苯甲酸
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-苯甲酸；
3-{2-[3-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸；
3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基]-苯甲酸；
3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-{1-[2-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基}-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-3-基乙炔基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-苯甲酸；
3-[1-(1,1-二氧-六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-{1-[2-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基-乙炔基}-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-{1-[2-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基乙炔基}-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-{1-[3-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基-乙炔基}-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-{1-[3-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丙基]-1H-吲哚-6-基-乙炔基}-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[4-(1,1-二氧-六氢-1λ6-噻喃-4-基氧基甲基)-苯乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-异丙氧基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(1-氧-六氢-1λ4-噻喃-4-基氧基)-苯基乙炔基]-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基乙炔基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-苯甲酸；
3-[3-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基乙炔基)-苯甲酸；
3-[2-(1,1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[1-(4-乙氧基-2-甲基-丁基)-6-氟-1H-吲哚-5-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[7-氟-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-[1-(1,1-二氧-六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-6-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-l)-苯甲酸；
3-[1-(1,1-二氧-六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-(7-氟-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-(6-氟-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((3-(2H-四唑-5-基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((3-羟基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸；
3-((4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((4-((4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((3-羟基-4-(4-吗啉基哌啶-1-羰基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-羟基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((4-((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((2-乙酰异吲哚啉-5-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(异丙基磺酰基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(3-(甲基磺酰胺基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(3-(甲基磺酰胺基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-5-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(异丙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-丙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-(异丙基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((2-丙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙炔基)苯甲酸；
3-[4-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·麦塞科，G·R·史密斯，A·B·瑞兹，P·M·利伯曼，M·E·麦克唐纳，Y·张，M·卡森，S·陈，
申请(专利权)人：威斯塔解剖学和生物学研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US