一种阿齐沙坦片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿齐沙坦片剂，该片剂使用硬脂酸聚乙二醇甘油酯制得；本发明专利技术的方法制备的阿齐沙坦片具有较高的溶解度及稳定性。另外本发明专利技术提供的制备工艺简单高效，阿齐沙坦原料不需要微粉化处理，也不需要使用有机溶剂溶解，可以减少工艺步骤，并且有利于环境的保护；制备过程未接触多余的水分，可以有效避免阿齐沙坦在高湿环境中降解的发生，制得阿齐沙坦片稳定性较好。

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法以及其在治疗高血压症等疾病中的用途。
技术介绍
阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症。其前药阿齐沙坦酯于2011年2月25日获得FDA批准，化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。2012年1月18日日本批准阿齐沙坦的使用，该药为口服用药，每日服药一次，可单独使用或与其他降血压药物一起使用。吸收期间在胃肠道中阿齐沙坦酯被水解成活性代谢物阿齐沙坦。临床试验结果显示，与目前常用同类高血压治疗药缬沙坦和奥美沙坦相比，阿齐沙坦在24小时之内的降血压效果更胜一筹。但是，阿齐沙坦几乎不溶于水，属于难溶性的药物，在水中的溶解度约6mg/L(20℃)。一般难溶性药物的口服生物利用度都较低，虽然可以尝试较多的方式改善其生物利用度，但提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。因此通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值。专利文献CN104306344A公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，所述阿齐沙坦片剂由阿齐沙坦、微晶纤维素、KG1000以及药学上可接受的其它辅料组成，采用干法直接压片工艺压制而成。虽然可以有效避免水分的引入，保证产品的稳定性，但是混合前的阿齐沙坦需要微粉化处理，在一定程度上增加了工艺步骤及对生产环境产生一定的粉尘影响。专利文献CN104523632A公开了一种阿齐沙坦片，其是将阿齐沙坦、聚维酮溶解在二乙二醇乙基醚中，加入二氧化硅吸附，再与其他辅料混合直压而成。然而采用粉末直接压制阿齐沙坦片，虽然工艺简单，但较难保证混合的均匀性，压片过程容易产生分层现象，且均未从本质上解决体外溶出的问题。专利文献CN106333930A公开了一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法，所述阿齐沙坦微丸片以阿齐沙坦微丸和药用辅料压片而成，提高了药物的溶出速度和生物利用度，但是该阿齐沙坦微丸片在流化床微丸制备过程中，药物可能在制备过程中发生晶型转变，此外，该工艺步骤复杂，很难应用于工业化生产。因此，虽然目前较多的文献公开了提高阿齐沙坦的溶解性的制剂产品及其制备方法，但是均存在或多或少的不足，对于市场需求较大的阿齐沙坦制剂产品来说，仍需要继续研究以提供具有优异生物相容特性及药效的制剂产品及其方便高效的适合工业化的制备工艺。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术目的在于提供一种具有较好溶出特性，较高稳定性、制备工艺简单高效的阿齐沙坦片剂。专利技术人通过大量的创造性思考及试验，发现处方中加入水分散性颗粒硬脂酸聚乙二醇酯能够显著提高阿齐沙坦片溶出，但仍未达到理想状态，进一步的，专利技术人发现阿齐沙坦与硬脂酸聚乙二醇甘油酯共同制粒，再加入药学上可接受的辅料压片得到的制剂可以显著提高阿齐沙坦片的溶出。阿齐沙坦片在肠道的吸收部位主要为空肠，空肠的生理pH为5.5～7.0，阿齐沙坦片在pH6.0的缓冲液中能够完全溶出，可以保证药物最佳的吸收利用效果。在制备工艺的研究过程中发现，虽然将药物与辅料共同粉碎，溶出度有所提高，但是该方法牺牲了颗粒的流动性，可能造成充填时粒重不稳定，同时药物粒子容易聚集，因此未选用此工艺。而使用流化床工艺技术和分阶段加料的方式可以达到既保留颗粒流动性，又可避免混合不均一的问题，得到的片剂产品的溶出特性较好。本专利技术的具体
技术实现思路
如下：一方面，本专利技术提供了一种阿齐沙坦片，其特征在于，所述的阿齐沙坦片含有阿齐沙坦、硬脂酸聚乙二醇甘油酯以及药学上可接受的辅料。优选地，所述的阿齐沙坦片中阿齐沙坦与硬脂酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:1～3；优选重量比为1:2。优选地，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。进一步优选，所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、聚乙二醇中的一种或其组合；优选为甘露醇；所述的阿齐沙坦与填充剂的重量比为1：2～10，优选的为1：3～5。进一步优选，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或其组合；优选为低取代羟丙基纤维素；所述的阿齐沙坦与崩解剂的重量比为1：0.1～1，优选的为1：0.2～0.5。进一步优选，所述的润滑剂为氢化蓖麻油、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或其组合；优选硬脂酸镁；所述的阿齐沙坦与润滑剂的重量比为1：0.01～0.5；优选为1：0.05～0.1。优选地，所述的阿齐沙坦片包含如下组分：进一步优选地，所述的阿齐沙坦片包含如下组分：另一方面，本专利技术提供一种阿齐沙坦片的制备方法，其具体制备工艺如下：将处方量的阿齐沙坦、部分硬脂酸聚乙二醇甘油酯加入流化床中，熔融加热，在流化床中进行熔融制粒；熔融制粒后立即加入填充剂、崩解剂以及剩余部分硬脂酸聚乙二醇甘油酯，继续制粒，制粒完成趁热整粒，然后加入润滑剂，压片即得阿齐沙坦片。优选地，所述的部分硬脂酸聚乙二醇甘油酯为处方量的50％～60％。优选地，所述的熔融加热的温度为45～60℃，优选为50℃。优选地，所述的熔融制粒的时间为3～7min。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：(1)使用硬脂酸聚乙二醇甘油酯制得阿齐沙坦片，药物在pH6.0缓冲液中溶出速度快，具有较高的生物利用度。(2)本专利技术的方法制备的阿齐沙坦片具有较高的溶解度，且经过加速试验之后的溶出度仍在98％以上，显示了较好的溶出性和稳定性。(3)本专利技术提供的制备工艺简单高效，阿齐沙坦原料不需要微粉化处理，也不需要使用有机溶剂溶解，可以减少工艺步骤，并且有利于环境的保护。(4)本专利技术提供的制备过程未接触多余的水分，可以有效避免阿齐沙坦在高湿环境中降解的发生，制得阿齐沙坦片稳定性较好。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。实施例1制备工艺：阿齐沙坦粉碎过80目筛，备用。将处方量的阿齐沙坦、20g硬脂酸聚乙二醇甘油酯加入流化床中，设置温度50度，在流化床中进行熔融制粒；熔融制粒5min，立即加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素以及剩余部分硬脂酸聚乙二醇甘油酯20g，继续制粒5min，制粒完成后颗粒趁热过20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得阿齐沙坦片，片剂外观完整光洁，色泽均匀。实施例2制备工艺：阿齐沙坦粉碎过80目筛，备用。将处方量的阿齐沙坦、10g硬脂酸聚乙二醇甘油酯加入流化床中，设置温度50度，在流化床中进行熔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿齐沙坦片，其特征在于，所述的片剂含有阿齐沙坦、硬脂酸聚乙二醇甘油酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦片，其特征在于，所述的片剂含有阿齐沙坦、硬脂酸聚乙二醇甘油酯。


2.如权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的阿齐沙坦与硬脂酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:1～3。


3.如权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述片剂还含有药学上可接受的辅料，该辅料可以是填充剂、崩解剂、润滑剂。


4.如权利要求3所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、聚乙二醇中的一种或其组合。


5.如权利要求3所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或其组合。


6.如权利要求3所述的阿齐沙坦片，其特征在于，所述的润...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵星星，巩亭云，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37