一种马来酸阿法替尼片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体公开了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法，制剂中含有精氨酸、聚克利林钾及其它药学上可接受的辅料，以水为润湿剂，采用湿法制粒工艺制备。与现有技术相比，本发明专利技术制备的马来酸阿法替尼片片剂稳定性好、溶出迅速、颗粒流动性好、片面光洁，制备工艺简单，适合工业大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸阿法替尼片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种马来酸阿法替尼片及其制备方法。
技术介绍
马来酸阿法替尼(AfatinibDimaleate)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。适用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及晚期乳腺癌患者。原研厂家为德国勃林格殷格瀚公司，于2013年7月分别获得FDA和EMA批准，剂型为片剂，规格有20mg、30mg、40mg和50mg。马来酸阿法替尼为白色至黄棕色粉末，略有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。在水及pH6.0以下介质中具有较高的溶解度(大于50mg/ml)，在pH6.0～7.0之间溶解度大于1mg/ml。化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，分子式：C32H33ClFN5O11，分子量：718.08。其结构式如下：马来酸阿法替尼稳定性差，高温条件下易产生氧化杂质，高湿条件下易水解，因此，阿法替尼片常采用干法制粒工艺或直接压片工艺制备。FDA和EMA公开资料显示，原研制剂GIOTRIF采用将原料先进行干法制粒，然后与其它辅料混合压片的工艺进行制备。中国专利CN201610624484.6采用干法制粒压片法制备片剂，颗粒流动性较好，但制粒过程质量控制比较困难，颗粒不均匀，片面易出现色泽不均匀现象。干法制粒还易于导致局部过热，导致有关物质增加。中国专利CN201510973979.5采用粉末直压片的方法制备片剂，工艺简单，操作简便，但马来酸阿法替尼流动性差、易吸湿，压片过程中片重差异大，且容易发生粘冲现象，导致片面不美观。中国专利CN201710505873.1采用热熔制颗粒法进行片剂制备，物料需加热至60-70℃，无疑加速了药物的降解。同时，处方中使用低熔点的聚乙二醇为辅料，压片过程中易出现粘冲。中国专利CN201711315628.0采用无水乙醇润湿制粒，30℃真空干燥。首先，处方中无水乙醇发粘成分，故制粒过程中难以制成颗粒，造成压片困难；其次，真空干燥操作不方便，不利于车间大生产。中国专利CN201410829357.0采用以下工艺进行阿法替尼片制备：①将甘露醇分散在丙酮溶液中，固含量为30-50％，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物；②将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体；③采用沸腾干燥或烘箱干燥将上述中间体干燥制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；④将上述粉末和其他辅料混合均匀后压片；⑤将制得的素片使用包衣材料包衣。制备工艺复杂，且使用丙酮为溶剂，不利于环保。中国专利CN201610006272.1提供了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法，制剂中不含崩解剂，以薄荷脑挥发后形成的高孔隙来保证药物的快速溶出，制剂稳定性较好，但工艺相对复杂，热处理时间为8～12h，生产效率低，难以规模化大生产。湿法制粒工艺是片剂制备过程中最为常用的制备工艺，其中以水作为润湿剂最为广泛，主要原因在于水相对于其他有机溶剂更为安全、环保。鉴于马来酸阿法替尼本身的特性，现有工艺中均未有提及以水作为润湿剂的湿法制粒工艺方案。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种制备工艺简单、颗粒流动性好、稳定性好、与原研制剂等效性好的马来酸阿法替尼片。本专利技术首先参照原研制剂公开的处方，以水为润湿剂进行制粒，结果颗粒明显变黄，有关物质较大，且片剂溶出较慢。增大崩解剂用量及换用交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等溶出均无明显改善。以树脂类物质聚克利林钾为崩解剂，溶出迅速且完全；有关物质虽有一定改善，但与干法制粒或直接压片对比仍差的较多。考虑到降解杂质主要为氧化杂质和水解产物，针对性选用一些抗氧剂和pH调节剂，但效果均不明显。在使用精氨酸作为抗氧剂时，制粒后颗粒并没有变黄。进一步检测有关物质，结果稳定性有较大改善。本专利技术通过如下技术方案实现：一种马来酸阿法替尼片，所述马来酸阿法替尼片包含活性成分马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾和药学上可接受的其他辅料。所述马来酸阿法替尼片剂中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.05～0.5：0.1～1。优选地，所述马来酸阿法替尼片中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.1～0.3：0.1～0.5。进一步优选地，所述马来酸阿法替尼片中马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.2：0.3。所述马来酸阿法替尼片中药学上可接受的其他辅料包括填充剂和润滑剂。在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、山梨醇、粉状纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂、润滑剂的量为药学上可接受的量。所述马来酸阿法替尼片剂含有以下重量份组份：本专利技术还提供了一种马来酸阿法替尼片的制备方法，具体步骤为：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、填充剂加入湿法混合制粒机中混合均匀，加润湿剂制粒，流化床干燥，干颗粒过筛，加入润滑剂混合均匀，压片，即得。在一些实施方案中，所述润湿剂为纯化水，所述纯化水的量为药学上可接受的量。更具体地，一种马来酸阿法替尼片的制备方法，包括如下步骤：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过筛，按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、填充剂加入湿法混合制粒机中，混合均匀，加纯化水制粒，流化床干燥；干颗粒过筛；将干燥颗粒与润滑剂加入三维混合机中，混合均匀；压片，即得。与现有技术相比，本专利技术制备的马来酸阿法替尼片具有制备工艺简单，颗粒流动性好，片面光洁，片剂稳定性好，溶出迅速等优点。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术做进一步阐述说明。应当理解为以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限制本专利技术的范围。本专利技术中所用的材料原料等无特殊说明均可通过商业途径获得。实施例1制备工艺：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，按处方量称取马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾、微晶纤维素、乳糖加入湿法混合制粒机中，设定搅拌转速600rpm，剪切转速1000rpm，混合20min；设定搅拌转速300rpm，剪切转速3000rpm，加纯化水制粒，制粒时间60s；湿颗粒加入流化床中，设定进风风量80m3/h，进风温度45℃，干燥20min；干颗粒过20目筛；将干燥颗粒与硬脂酸镁加入三维混合机中，设定混合转速10rpm，混合10min；Φ9mm浅弧冲压片，硬度60N～80N，即得。实施例2制备工艺：将马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾分别过80目筛，山梨醇粉碎过80目筛；按处方量称取马本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种马来酸阿法替尼片，其特征在于，包含活性成分马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾及药学上可接受的其它辅料。/n

【技术特征摘要】
1.一种马来酸阿法替尼片，其特征在于，包含活性成分马来酸阿法替尼、精氨酸、聚克利林钾及药学上可接受的其它辅料。


2.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于，马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.05～0.5：0.1～1。


3.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于，马来酸阿法替尼与精氨酸、聚克利林钾的重量比为1：0.1～0.3：0.1～0.5。


4.根据权利要求1所述的马来酸阿法替尼片，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小伟，李姝影，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37