ALA杂合3-羟基吡啶酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术基于合理药物设计和类药性等原则设计合成了具有铁螯合性和光敏活性的抗肿瘤的新型活性化合物。本发明专利技术的目的在于提供一系列具有铁离子螯合能力和PDT活性的ALA杂合3

Ala heterozygous 3-hydroxypyridinone derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有光敏活性的3
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羟基吡啶酮(HPO)与5
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氨基乙酰丙酸(ALA)杂合的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物及其制备方法及其在光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)中的应用。

技术介绍

[0002]二十世纪以来，随着工业化进程的加快，人类的生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触日益频繁，癌症的发病率也逐年递增，在高收入国家中，癌症已经超过心血管疾病成为人类健康的头号敌人。而对于肿瘤的治疗方式主要有手术治疗、化疗和放疗三种常用手段，虽然这三种常用的治疗方式对于肿瘤的治疗有着良好的疗效，但是也会对正常机体造成不可逆的损伤。近些年，随着光动力学在抗肿瘤研究中的应用，PDT逐渐成为一种新兴的肿瘤治疗方法进入人们的视野并在某些癌症的治疗中取得了显著的疗效。
[0003]相比于传统的癌症治疗方法，PDT的临床应用机制有很大不同，其治疗效果依赖于靶细胞的光敏氧化。首先，光敏剂(PSs)通过口服或注射进入体内，并在靶组织中积累，然后，光动力效应被适当波长的光的辐射激活，在分子氧存在的条件下，产生的单线态氧或自由基会对相关的生物分子造成损伤。通过对PDT作用机制的了解，让我们认识到PS在PDT的研究和开发中起着重要的作用，它的性能决定了PDT的治疗效果。与此同时，开发毒副作用小、光毒性强、在靶组织中有相对的选择性存留的理想光敏剂尤为重要。
[0004]近年来，ALA作为PS原卟啉IX(PpIX)的前药，它所介导的PDT成为PDT研究中最有前景的领域之一。相比于其他的PS，ALA通过血红素生物合成途径代谢产生的PpIX所产生的光敏效应有着较短的半衰期，减少了对正常组织的光敏持续时间和药物在体内的停留时间，从而降低了药物对正常机体组织的毒副作用。但由于ALA亲水性高，细胞对ALA的吸收较差，这大大降低了ALA的生物利用度。
[0005]为了提高ALA的生物利用度和提高PpIX水平，科学家进行了大量的研究，主要集中在开发脂溶性较好的ALA前药。通过对ALA在体内的作用机制的分析，铁螯合酶可催化PpIX转化为无光敏活性的血红素，导致治疗效果下降，可见铁螯合酶的活性是影响PpIX在细胞中积累的关键因素，而铁螯合剂可以通过清除细胞内不稳定铁池来抑制铁螯合酶的活性。
[0006]研究发现在ALA
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PDT中，由于铁螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)和去铁胺的存在，可以增加ALA所诱导产生的PpIX的水平，但同时也表现出一些不利影响对于已产生的PpIX和较差的药代动力学性能。而具有较低的分子量和较高亲脂性的铁螯合剂HPO通过与ALA杂合可以进一步提高ALA在体内的生物利用度，同时螯合体内的铁离子抑制铁鳌合酶的活性，提高PpIX水平。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术中的上述问题，本专利技术基于合理药物设计和类药性等原则设计合成了具有铁螯合性和光敏活性的抗肿瘤的新型活性化合物。本专利技术的目的在于提供一系
列具有铁离子螯合能力和PDT活性的ALA杂合3
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羟基吡啶酮(HPO)衍生物的新型活性化合物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种式(I)或式(II)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物：
[0010][0011]式(I)中，
[0012]R1为C1～C10烷基、C3～C6烷氧基、C6～C10芳基，优选R1为正丁基、戊基、正己基、辛基、甲氧丙基、乙氧丙基和苯乙基；
[0013]式(II)中R2为
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H或
‑
OH，其中n1＝1
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5。
[0014]进一步优选地，所述的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物为下列化合物之一：
[0015][0016]特别优选，所述的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物为化合物a2、a3、a4、a7或b5。
[0017]第二方面，本专利技术还提供了上述式(I)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物的制备方法，所述方法为：
[0018](5)将化合物10、苄溴、碱性物质E1溶于溶剂E1中，回流反应0.5～2h(优选0.5～1h，特别优选1h)，所得反应液E1经后处理E1，得到化合物11；所述化合物10、苄溴、碱性物质E1的物质的量之比为1：1～4：1～4，优选1：1～2：1～2，特别优选1:1.1:1.1；所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物，优选碳酸钾或氢氧化钠，特别优选碳酸钾；
[0019][0020](6)将步骤(5)中所述化合物11、3,4
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二氢
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2H
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吡喃，对甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，
在20～60℃(优选室温25℃)下反应4～12h，所得反应液F1经后处理F1，得到化合物12；所述化合物11、3,4
‑
二氢
‑
2H
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吡喃、对甲苯磺酸的物质的量之比为1：2～6：0.1～0.6，优选1：2～3：0.1～0.3，特别优选1：2：0.2；
[0021][0022](7)将步骤(6)中所述化合物12、R1NH2溶于溶剂G1中，回流反应12～36h(优选14～30h，特别优选18h)，所得反应液减压浓缩得到含化合物13的粗品；将所述含化合物13的粗品溶解在乙醇中，使用浓盐酸调节pH至1～2(优选pH为1)，继续回流反应2～8h(优选2～5h)，所得反应液G1经后处理G1，得到式2所示的化合物；所述化合物12与R1NH2的物质的量之比为1：4～10，优选1:4～8，特别优选1:6；
[0023][0024](8)保护氛围下(优选氩气或氮气，更优选氩气)，将步骤(1)中所述化合物4、二环己基碳二亚胺(DCC)、4
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二甲氨基吡啶(DMAP)溶于有机溶剂H1中，在，10～60℃(优选室温25℃)下搅拌0.5～1h(优选45分钟)，缓慢滴加溶于有机溶剂Y1的步骤(7)中所述的化合物2，滴完后继续反应6～24h(优选8～12h，特别优选12h)，所得反应液H1经后处理H1，得到化合物5；所述化合物4、二环己基碳二亚胺、4
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二甲氨基吡啶与化合物2的物质的量之比为1:1～2:0.1～0.8:0.6～1.2(优选为1:1:0.17:0.83)；
[0025][0026](9)将步骤(8)中所述化合物5溶于乙酸乙酯J1中，
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10～0℃(优选
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10℃)下滴加饱和氯化氢的无水乙酸乙酯溶液，滴毕反应1h，转移到室温(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)或式(II)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物：式(I)中，R1为C1～C10烷基、C3～C6烷氧基、C6～C10芳基；式(II)中R2为
‑
H或
‑
OH，其中n1＝1
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5。2.如权利要求1所述的式(I)或式(II)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物，其特征在于所述的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物为下列化合物之一：3.如权利要求1所述的式(I)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述方法为：(5)将化合物10、苄溴、碱性物质E1溶于溶剂E1中，回流反应0.5～2h，所得反应液E1经
后处理E1，得到化合物11；所述化合物10、苄溴、碱性物质E1的物质的量之比为1：1～4：1～4；所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上的混合物；(6)将步骤(5)中所述化合物11、3,4
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二氢
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2H
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吡喃，对甲苯磺酸溶于二氯甲烷中，在20～60℃下反应4～12h，所得反应液F1经后处理F1，得到化合物12；所述化合物11、3,4
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二氢
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2H
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吡喃、对甲苯磺酸的物质的量之比为1：2～6：0.1～0.6；(7)将步骤(6)中所述化合物12、R1NH2溶于溶剂G1中，回流反应12～36h，所得反应液减压浓缩得到含化合物13的粗品；将所述含化合物13的粗品溶解在乙醇中，使用浓盐酸调节pH至1～2，继续回流反应2～8h，所得反应液G1经后处理G1，得到式2所示的化合物；所述化合物12与R1NH2的物质的量之比为1：4～10；(8)保护氛围下，将步骤(1)中所述化合物4、二环己基碳二亚胺、4
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二甲氨基吡啶溶于有机溶剂H1中，在，10～60℃下搅拌0.5～1h，缓慢滴加溶于有机溶剂Y1的步骤(7)中所述的化合物2，滴完后继续反应6～24h，所得反应液H1经后处理H1，得到化合物5；所述化合物4、二环己基碳二亚胺、4
‑
二甲氨基吡啶与化合物2的物质的量之比为1:1～2:0.1～0.8:0.6～1.2；(9)将步骤(8)中所述化合物5溶于乙酸乙酯J1中，
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10～0℃下滴加饱和氯化氢的无水乙酸乙酯溶液，滴毕反应1h，转移到室温继续反应2～16h，所得反应液J1经后处理J1，得到化合物15；所述饱和氯化氢的无水乙酸乙酯溶液的体积以所述化合物5的物质的量计为1～5mL/mmol；
(10)将步骤(9)中所述化合物15溶于有机溶剂K1中，加入钯碳催化剂，在10～60℃、氢气气氛下搅拌反应1～16h，所得反应液K1经后处理K1，得到式(I)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物；所述化合物15与钯碳催化剂的质量之比为1：01～04；其中，化合物2、5、13、15、式(I)或R1NH2中，R1为C1～C10烷基、C3～C6烷氧基、C6～C10芳基。4.如权利要求3所述的式(I)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述溶剂E1为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N
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二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂；步骤(7)中所述溶剂G1为水、丙酮、乙醇、甲醇、氯仿、四氯化碳、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂；步骤(8)中所述有机溶剂H1为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂；有机溶剂Y1为二氯甲烷；步骤(10)中所述有机溶剂K1为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂。5.如权利要求3所述的式(I)所示的ALA杂合3
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羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述后处理E1为：所述反应液E1冷却至室温后浓缩，二氯甲烷溶解后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂并干燥，得到化合物11；步骤(6)中所述后处理F1为：将所述反应液F1用质量分数为5％的碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏蒸除溶剂，真空干燥，得到化合物12；步骤(7)中所述后处理G1为：将所述反应液G1冷却至室温后减压浓缩，加水溶解并用乙醚洗涤，调pH至8～10，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用体积比为12:1的乙醚与甲醇的混合溶液进行重结晶，得到化合物2；步骤(8)中所述后处理H1为：对所述反应液H1过滤，取滤液减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，以体积比为100～20:1的二氯甲烷:甲醇混合溶液进行梯度洗脱，收集含目标产物的洗脱液，浓缩，干燥，得到化合物5；
步骤(9)中所述后处理J1为：所述反应液J1经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到化合物15；步...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，袁圣利，高变变，林玉燕，张长俊，张雨佳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：