一种PeganumineA生物碱结构简化物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐，结构如以下通式所示：各取代基定义详见说明书。本发明专利技术提供的Peganumine A生物碱的结构简化物，对肝癌HepG2、肺癌A549和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性。A抗肝癌HepG2活性。A抗肝癌HepG2活性。

【技术实现步骤摘要】
一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种Peganumine A生物碱结构简化物及其盐、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]Peganumine A是一种β
‑
咔啉类生物碱。据文献Org Lett 2014,16,4028
‑
4031报道，Peganumine A具有广谱的抗肿瘤活性，如对白血病细胞HL
‑
60、乳腺癌细胞MCF
‑
7、前列腺癌细胞PC
‑
3和肝癌细胞HepG2的IC
50
分别为5.8、8.5、40.2和55.4μM。但该生物碱存在来源有限、分离提取困难、水溶性差、全合成难度大和抗肿瘤活性有待进一步提高等科学问题(Org Lett 2014,16,4028
‑
4031；J Am Chem Soc 2016,138,11148
‑
11151)，限制了其开发成药，需对其进行结构优化，进一步提高其抗肿瘤活性与成药性。结构简化策略是天然产物进行结构优化的一种重要策略。通过对天然产物进行结构的瘦身，去除不必要的化学基团，降低其分子量，有助于简化合成难度、提高水溶性、克服来源有限等缺陷，有助于改善药代动力学性质，提高成药性。应用结构简化策略，已有多个来源于天然产物的药物成功上市。如对吗啡进行结构简化，开发上市的镇痛药物左啡诺、非那唑辛、芬太尼等表现更强的镇痛效果，且成瘾性大幅降低。此外，源于天然产物经结构简化成功开发上市的药物还有伏立诺他、芬戈莫德、双环醇、艾瑞布林等。以上实例充分证明：对天然产物进行结构简化，去除不必要的化学基团，进一步提高活性、降低毒性，有助于阐明其基本的药效基团，改善理化性质和药代动力学性质，提高成药性。
[0003][0004]前期研究中，专利技术人首次提出将天然产物的结构化繁为简，在保留活性的同时提高其成药性(Chem Rev 2019,119,4180
‑
4220)。专利技术人系统归纳整理了天然产物结构简化的实例，并分析总结出结构简化的原则、方法和策略。这些理论填补了该领域的空白，对于天然产物进行结构改造，提高成药性，进而开发新药具有很强的指导意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐，此类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，能够作为抗肿瘤药物使用。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种所述Peganumine A生物碱结构简化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]本专利技术的第一方面提供了一种Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐，结构如以下通式所示：
[0009][0010]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、氰基、支链或直链的C1～C10烷基、直链或支链的C1～C10烷氧基、支链或直链的全氟C1～C10烷基、支链或直链的全氟C1～C10烷氧基、n为0～6的正整数。
[0011]较优选的，所述通式I或II中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、n为1或2。
[0012]最优选的，所述Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐的结构选自以下结构的一种：
[0013][0014][0015][0016]本专利技术的第二方面提供了一种所述Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0017]所述Peganumine A生物碱的结构简化物优选为化合物I
‑
14。
[0018]所述肿瘤为肺癌、肠癌或肝癌。
[0019]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0020]本专利技术提供的Peganumine A生物碱的结构简化物，对肝癌HepG2、肺癌A549和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性。如化合物I
‑
14总体表现最优的抗肿瘤活性，对肺癌A549、肝癌HepG2和肠癌HCT116的半数抑制浓度IC
50
都低于35μM，优于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性(IC
50
＝55.4μM)及顺铂的抗HepG2活性(IC
50
＝13.8μM)，可作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。本专利技术提供的化合物具有全新的骨架结构，含有羟基、氨基等基团，有利于进一步地快速衍生化；较前期研究成果相比，这些化合物具有全新的骨架结构，具有更小的分子量和更优的成药性；而且这类化合物具有较强的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
[0021]本专利技术提供的合成方法，合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。
[0022]本专利技术提供的Peganumine A生物碱的结构简化物的可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用，能够为临床治疗提供更多的选择。
[0023]本专利技术提供的Peganumine A生物碱的结构简化物，该结构简化物与Peganumine A相比，具有更简便的化学合成路线，部分衍生物表现更优异的体外抗肿瘤活性。
附图说明
[0024]图1是化合物II
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1的H
‑
H NOESY图谱示意图。
[0025]图2是化合物II
‑
2的H
‑
H NOESY图谱示意图。
[0026]图3是化合物I
‑
14通过肠癌HCT116裸鼠移植瘤模型的体内抗肿瘤药效验证的结果示意图，左图为化合物I
‑
14抑制裸鼠体内移植瘤模型的瘤体积的结果示意图，右图为化合物I
‑
14对于裸鼠体内移植瘤模型的裸鼠的体重影响的结果示意图。
具体实施方式
[0027]为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。
[0028]下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0029]实施例1～18制备的化合物的化学结构式、1H
‑
NMR和HRMS数据详见表1：
[0030]表1本专利技术部分优选化合物的1H
‑
NMR和HRMS数据
[0031][0032][0033][0034][0035][0036][0037]实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐，其特征在于，结构如以下通式所示：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、支链或直链的C1～C10烷基、直链或支链的C1～C10烷氧基、支链或直链的全氟C1～C10烷基、支链或直链的全氟C1～C10烷氧基、n为0～6的正整数。2.根据权利要求1所述的Peganumine A生物碱结构简化物、立体异构体或其药用盐，其特征在于，所述通式I或II中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、n为1或2。3.根据权利要求2所述的Peg...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜正，兰杼煊，周翼鹏，赵鹏帅，张基泉，崔敏萱，贺优优，卓振建，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：