稳定TREM2的抗体制造技术

本发明专利技术提供结合并稳定在人髓系细胞触发受体2(TREM2)蛋白的抗体和使用这些抗体的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定TREM2的抗体
[0001]序列表
[0002]本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式电子提交，并通过引用整体并入本文。所述ASCII副本创建于2019年9月16日，名为PAT058251_ST25，大小为147,551字节。


[0003]本专利技术提供结合并稳定在人髓系细胞触发受体2(TREM2)蛋白的抗体和使用这些抗体的方法。

技术介绍

[0004]髓系细胞触发受体或“TREM”上是一组跨膜糖蛋白，其在不同类型的骨髓细胞上表达，例如巨噬细胞、树突细胞、破骨细胞、小胶质细胞、肥大细胞、单核细胞、肺上皮细胞、皮肤朗格汉斯(Langerhans)细胞、库普弗(Kupffer)细胞和中性粒细胞(Takaki,R.等人,Immunol.Rev.[免疫学评论],2006,214:118
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29)。TREM在其细胞外结构域中具有免疫球蛋白(Ig)型折叠，因此属于免疫球蛋白超家族(IgSF)。TREM受体含有短的细胞内结构域，但缺少用于信号传导介质的对接基序，并且需要衔接蛋白，例如DAP12(12kDa的DNAX活化蛋白)用于细胞活化。已报道两个TREM成员：TREM1和TREM2，两者都在免疫和炎症应答中起重要作用。编码人TREM的基因定位于染色体6p21.1，染色体6p21.1携带编码TREM1、TREM2、TREM3、TREM4和TREM5的基因簇，以及TREM样基因。
[0005]TREM2是约40kDa的糖蛋白，其在N
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去糖基化后降低至26kDa。整个TREM2蛋白由以下组成：前导信号肽(氨基酸1
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18)、单个V型IgSF胞外区(氨基酸19
‑
132)、茎区(氨基酸133
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172)、带正电荷的跨膜结构域(氨基酸173
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197)和胞质尾(氨基酸198
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230)(Kober等人,Elife 5(2016)；Kober等人,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]429(2017)1607
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1629.)。由外显子2编码的细胞外区域由单一类型的V IgSF结构域(其含有三个潜在的N
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糖基化位点)构成。推定的跨膜区含有带电荷的赖氨酸残基。TREM2的细胞质尾缺乏信号基序，并且被认为通过信号传导衔接子分子DAP12/TRYROBP发出信号。
[0006]TREM2与DAP12物理缔合，DAP12充当TREM2和许多其他细胞表面受体的信号传导衔接子蛋白。DAP12的细胞质结构域含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)(Wunderlich,J.Biol.Chem[生物化学杂志].288,33027
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33036,2013)。相互作用受体活化后，DAP12通过Src激酶在保守性ITAM酪氨酸残基上经历磷酸化。随后的Syk蛋白激酶的募集和活化触发下游信号传导途径，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K、NFκB和磷脂酶Cγ(PLCγ)的活化。
[0007]TREM2可以被以下活化：脂多糖(LPS)，热休克蛋白60，神经碎片，细菌，载脂蛋白E和各种阴离子和两性离子脂质，例如磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰胆碱(PC)、心磷脂和鞘磷脂。TREM2活化增加小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬能力，减少促炎细胞因子的释放并限制TLR信号传导。TREM2通过与CSF
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1受体信号传导协同维持小胶质细胞存活。此外，TREM2与调节细胞粘附和运动的从蛋白
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A1相互作用。
TREM2还富集在接触Aβ斑块或神经元碎片的那些小胶质细胞表面区域(Yuan等人,Neuron[神经元]90(2016)724
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739)。最近已经鉴定了在这种环境中由TREM2感知的一些配体，例如磷脂和髓磷脂(Poliani等人,J.Clin.Invest.[临床研究杂志]125(2015):2161
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2170)以及ApoE(Atagi等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]290(2015):26043
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26050；Bailey等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]290(2015):26033
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26042)。其他配体可以是Aβ和斑块相关的神经元碎片，因为TREM2有助于将Aβ摄取到小胶质细胞中(Xiang等人,EMBO Mol.Med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]8(2016):992
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1004)。TREM2还被证明在清除凋亡细胞(Takahashi等人,J.Exp.Med.201(2005),647
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657)、髓鞘碎片(Poliani等人,J.Clin.Invest.[临床研究杂志]125(2015):2161
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2170)和细菌珠(Cen等人,Am.J.Respir.[美国呼吸学杂志].188(2013)201
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212)中起作用。TREM2信号传导促进摄入的捕获物的降解，并且对于脂质代谢、髓磷脂摄取和细胞内分解是至关重要的。
[0008]TREM2通过胞外域脱落和膜内蛋白水解进行顺序蛋白水解加工(Wunderlich,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]288,33027
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33036,2013)。在胞外域脱落期间，TREM2的胞外域由蛋白酶释放，所述蛋白酶是例如ADAM成员(含有解整联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白质)或BACE(β
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位点APP切割酶)家族(Kleinberger,Sci.Transl.Med.[科学转化医学]2014；6(243):243ra86)。
[0009]去除胞外域后，通过γ
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分泌酶介导的膜内蛋白水解进一步处理剩余的膜保留片段。已经在树突细胞培养物的上清液以及来自患有非炎性神经疾病和多发性硬化的患者的血浆和CSF(脑脊液)样品中观察到由胞外域脱落产生的TREM2的可溶性片段(sTREM2)(Kleinberger，2014)。人CSF中TREM2即sTREM2的脱落的胞外域已经被评估为潜在的阿尔茨海默病(AD)生物标志物，并且已经显示在一般的衰老过程中增加(Suarez
‑
Calvet,EMBO Mol.Med.[欧洲分子生物学学会杂志之分子医学]8,466
‑
476,2016)。在AD过程中的详细分析显示，在AD痴呆中，sTREM2在临床症状出现之前在AD早期增加，在MCI
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AD中达到峰值，并且保持升高的但与MCI
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AD阶段相比较低的水平(Suarez
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Calvet,2016)。
[0010]疾病高峰期TREM2表达的增加推动了消退(例如腹膜炎，伤口愈合)(Turnbull,2006；Gawi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与人髓系细胞触发受体2(hTREM2)蛋白的免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域结合并稳定hTREM2蛋白(例如，SEQ ID NO:1、2或3)。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46、R47、H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75、R77、D87、T88、L89和G90。3.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的一个或多个选自由以下组成的组的残基：D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46和R47，一个或多个选自由以下组成的组的残基：H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75和R77，以及一个或多个选自由以下组成的组的残基：D87、T88、L89和G90。4.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的五个或更多个选自由以下组成的组的残基：D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46和R47，四个或更多个选自由以下组成的组的残基：H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75和R77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：D87、T88、L89和G90。5.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的七个或更多个选自由以下组成的组的残基：D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46和R47，四个或更多个选自由以下组成的组的残基：H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75和R77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：D87、T88、L89和G90。6.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的五个或更多个选自由以下组成的组的残基：D39、S40、M41、K42、W44、G45、R46和R47，所有残基H67、N68、L69、W70、L71、L72、F74、L75和R77，以及三个或更多个选自由以下组成的组的残基：D87、T88、L89和G90。7.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。8.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。9.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。10.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合四个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。11.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合五个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。12.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合六个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、
F74、T88和L89。13.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合七个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。14.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合八个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。15.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合九个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。16.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的所有残基S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88和L89。17.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的D39、K42、R46和G90。18.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的D39、K42、R46和G90。19.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的D39、K42、R46和G90。20.如权利要求7至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的所有残基D39、K42、R46和G90。21.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的所有残基S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88、L89、D39、K42、R46和G90。22.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合一个或多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。23.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合两个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。24.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合三个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。25.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合四个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。26.如权利要求7至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合五个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。27.如权利要求7至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合六个或更多个选自下组的残基，该组由以下组成：hTREM2的R47、H67、N68、L69、
L75、R77和D87。28.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段结合hTREM2的所有残基S40、M41、W44、G45、W70、L71、L72、F74、T88、L89、R47、H67、N68、L69、L75、R77和D87。29.如权利要求1至28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段活化hTREM2。30.如权利要求1至29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段促进表达TREM2的细胞中的一种或多种hTREM2依赖性生理活性。31.如权利要求1至30中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段：a)增加吞噬作用，例如在表达hTREM2的细胞中增加吞噬作用，例如，其中该表达TREM2的细胞是hM2A巨噬细胞或人iPS衍生的小胶质细胞样细胞，b)增加趋化性，例如在表达hTREM2的细胞中增加趋化性，例如，其中该表达TREM2的细胞是hM2a巨噬细胞或人iPS衍生的小胶质细胞样细胞，c)增加人单核细胞系中NFAT驱动的报告基因活性，d)增加Syk磷酸化，例如在表达hTREM2的细胞中增加Syk磷酸化，例如，其中该表达TREM2的细胞是hM2A巨噬细胞，或e)增加a)至d)中两项或更多项的任何组合。32.如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过FACS分析对hM2a巨噬细胞所测量，该抗体或其抗原结合片段以1nM或更低的半最大有效浓度(EC
50
)结合hTREM2，例如结合细胞表面上的hTREM2。33.如权利要求1至32中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过FACS分析对hM2a巨噬细胞所测量，该抗体或其抗原结合片段以0.59nM或更低的半最大有效浓度(EC
50
)结合hTREM2，例如结合细胞表面上的hTREM2。34.如权利要求1至33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过表面等离子体共振(SPR)测量，该抗体或其抗原结合片段以150pM或更低的解离常数(K
D
)结合hTREM2。35.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中例如通过表面等离子体共振(SPR)测量，该抗体或其抗原结合片段以50pM或更低的解离常数(K
D
)结合hTREM2。36.如权利要求1至35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段使表达hTREM2的细胞的细胞表面上的hTREM2蛋白稳定。37.如权利要求36所述的抗体或其抗原结合片段，其中该表达hTREM2的细胞是巨噬细胞，例如M2a巨噬细胞、树突细胞、破骨细胞、小胶质细胞、肥大细胞、单核细胞、肺上皮细胞、皮肤朗格汉斯细胞、库普弗细胞、中性粒细胞或肝癌细胞。38.如权利要求1至37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段在hM2A巨噬细胞中以100nM或更低的浓度减少hTREM2蛋白的胞外域的脱落。39.如权利要求1至38中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中TREM2细胞表面表达增加3倍或更高。40.如权利要求1至39中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中hTREM2的IgSF结构
ID NO:56或SEQ ID NO:59；b)重链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:10；重链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11；重链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:12；轻链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:23；轻链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:21；以及轻链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:22；c)重链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:10；重链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11；重链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:12；轻链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:23；轻链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:21；以及轻链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79；或d)重链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:84或SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:90；重链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:85或SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:91；重链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:92；轻链可变区CDR1，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:97或SEQ ID NO:100或SEQ ID NO:103；轻链可变区CDR2，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:101；以及轻链可变区CDR3，其包含以下，例如由以下组成：SEQ ID NO:99或SEQ ID NO:102。43.如权利要求1至42中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含a)与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:50具有至少95％序列同一性的VH多肽序列，和与SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:61具有至少95％序列同一性的VL多肽序列；或b)与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:93具有至少95％序列同一性的VH多肽序列，和与SEQ ID NO:80或SEQ ID NO:104具有至少95％序列同一性的VL多肽序列。44.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:7，例如由SEQ ID NO:7组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5，例如由SEQ ID NO:5组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17，例如由SEQ ID NO:17组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:18，例如由SEQ ID NO:18组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:19，例如由SEQ ID NO:19组成；b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:44，例如由SEQ ID NO:44组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:42，例如由SEQ ID NO:42组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:43，例如由SEQ ID NO:43组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:54，例如由SEQ ID NO:54组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:55，例如由SEQ ID NO:55组成；以及轻链可
变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56，例如由SEQ ID NO:56组成；c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:7，例如由SEQ ID NO:7组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5，例如由SEQ ID NO:5组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17，例如由SEQ ID NO:17组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:18，例如由SEQ ID NO:18组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:78，例如由SEQ ID NO:78组成；或d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:87，例如由SEQ ID NO:87组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:85，例如由SEQ ID NO:85组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:86，例如由SEQ ID NO:86组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:97，例如由SEQ ID NO:97组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:98，例如由SEQ ID NO:98组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:99，例如由SEQ ID NO:99组成。45.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：a)SEQ ID NO:8的重链可变区CDR1；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:9，例如由SEQ ID NO:9组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:20，例如由SEQ ID NO:20组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:21，例如由SEQ ID NO:21组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:22，例如由SEQ ID NO:22组成；b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:45，例如由SEQ ID NO:45组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:46，例如由SEQ ID NO:46组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:43，例如由SEQ ID NO:43组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:57，例如由SEQ ID NO:57组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58，例如由SEQ ID NO:58组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:59，例如由SEQ ID NO:59组成；c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:8，例如由SEQ ID NO:8组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:9，例如由SEQ ID NO:9组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:20，例如由SEQ ID NO:20组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:21，例如由SEQ ID NO:21组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:79，例如由SEQ ID NO:79组成；或d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:88，例如由SEQ ID NO:88组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:89，例如由SEQ ID NO:89组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:86，例如由SEQ ID NO:86组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:100，例如由SEQ ID NO:100组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:101，例如由SEQ ID NO:101组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:102，例如由SEQ ID NO:102组成。46.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:10，例如由SEQ ID NO:10组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:11，例如由SEQ ID NO:11组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:12，例如由SEQ ID NO:12组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:23，例如由SEQ ID NO:23组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:21，例如由SEQ ID NO:21组成；以及轻链可
变区CDR3，其包含SEQ ID NO:19，例如由SEQ ID NO:19组成；b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:47，例如由SEQ ID NO:47组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:48，例如由SEQ ID NO:48组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:49，例如由SEQ ID NO:49组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:60，例如由SEQ ID NO:60组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:58，例如由SEQ ID NO:58组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56，例如由SEQ ID NO:56组成；c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:10，例如由SEQ ID NO:10组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:11，例如由SEQ ID NO:11组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:12，例如由SEQ ID NO:12组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:23，例如由SEQ ID NO:23组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:21，例如由SEQ ID NO:21组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:78，例如由SEQ ID NO:78组成；或d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:90，例如由SEQ ID NO:90组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:91，例如由SEQ ID NO:91组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:92，例如由SEQ ID NO:92组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:103，例如由SEQ ID NO:103组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:101，例如由SEQ ID NO:101组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:99，例如由SEQ ID NO:99组成。47.如权利要求1至43中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：a)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4，例如由SEQ ID NO:4组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5，例如由SEQ ID NO:5组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17，例如由SEQ ID NO:17组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:18，例如由SEQ ID NO:18组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:19，例如由SEQ ID NO:19组成；b)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:41，例如由SEQ ID NO:41组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:42，例如由SEQ ID NO:42组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:43，例如由SEQ ID NO:43组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:54，例如由SEQ ID NO:54组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:55，例如由SEQ ID NO:55组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:56，例如由SEQ ID NO:56组成；c)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:4，例如由SEQ ID NO:4组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:5，例如由SEQ ID NO:5组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:6，例如由SEQ ID NO:6组成；轻链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:17，例如由SEQ ID NO:17组成；轻链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:18，例如由SEQ ID NO:18组成；以及轻链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:78，例如由SEQ ID NO:78组成；或d)重链可变区CDR1，其包含SEQ ID NO:84，例如由SEQ ID NO:84组成；重链可变区CDR2，其包含SEQ ID NO:85，例如由SEQ ID NO:85组成；重链可变区CDR3，其包含SEQ ID NO:86，例如由SEQ ID NO:86组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：