靶向黏结蛋白聚糖-1和成纤维细胞生长因子受体的双特异性结合剂制造技术

提供了双特异性结合剂，其包含(a)与黏结蛋白聚糖

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向黏结蛋白聚糖
‑
1和成纤维细胞生长因子受体的双特异性结合剂


[0001]本专利技术的一些实施方案涉及包含与CD138(黏结蛋白聚糖
‑
1(Syndecan
‑
1))特异性结合的抗体部分和与成纤维细胞生长因子受体3(Fibroblast Growth Factor Receptor 3，FGFR3)特异性结合的Fynomer部分的双特异性结合剂，以及其药物缀合物、其组合物及其用途。本文中公开的双特异性结合剂可单独使用或与其他药剂组合使用以有效治疗赘生物(neoplasm)。

技术介绍

[0002]黏结蛋白聚糖(syndecan)家族包括主要存在于细胞表面上的四种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)。这些不同黏结蛋白聚糖的结构在脊椎动物和无脊椎动物中显示出高度同源性。所有四种黏结蛋白聚糖由装饰有不同数量的糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAG)侧链的核心蛋白构建。黏结蛋白聚糖主要通过这些GAG链发挥其功能，但核心蛋白的不同结构域也具有不同的作用。黏结蛋白聚糖
‑
1和黏结蛋白聚糖
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3携带硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)和硫酸软骨素(chondroitin sulfate，CS)链二者，而黏结蛋白聚糖
‑
2和黏结蛋白聚糖
‑
4仅携带HS链。黏结蛋白聚糖参与广泛的生物学过程，包括生长和分化、细胞扩散、细胞黏附、细胞迁移、细胞骨架组织、浸润和血管生成。
[0003]黏结蛋白聚糖
‑
1是跨膜(1型)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其包含N端胞外结构域、跨膜结构域和C端胞内信号传导结构域。在人中，黏结蛋白聚糖
‑
1(CD138)包含长度为310个氨基酸的核心蛋白，并且由SDC1基因编码。SDC1基因由五个外显子组成，并且位于人2号染色体上。第一个外显子编码信号肽，第二个外显子编码硫酸乙酰肝素的附着位点，第三和第四个外显子编码硫酸软骨素的结合位点，并且第五个外显子编码跨膜和胞质结构域。
[0004]黏结蛋白聚糖
‑
1在成人组织上皮细胞的基底外侧表面上、在发育过程中在间充质细胞上以及在不同分化阶段期间在淋巴样细胞上表达。黏结蛋白聚糖
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1可以结合肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，可以与多种生长因子相互作用并且充当共受体，导致影响细胞迁移、细胞
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基质相互作用、生长、增殖和存活的多种信号传导途径的活化。数项研究涉及黏结蛋白聚糖
‑
1和/或其在多种赘生物发病机制中的功能异常的信号传导活性或过表达。
[0005]成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)是高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体家族，其参与多种胞内信号传导途径。FGFR由包含二至三个免疫球蛋白样结构域(D1、D2和D3)的胞外配体结合区、单程跨膜区和具有酪氨酸激酶活性的胞质区构成。有4种主要的FGF受体(FGFR1
‑
4)，其具有多种剪接变体，其中大多数出现在受体的外显子III(对应于结构域D3)中(例如，参见Holzmann et al.(2012)J.of Nucleic Acids 2012：950508)。D3结构域包含由3个外显子(IIIa、IIIb和IIIc)编码的两个部分，并且基因剪接事件导致从与IIIb或IIIc部分组合的基因恒定IIIa部分转录的D3结构域。这些
剪接变异产生了七种高度同源的人FGFR：FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4，其具有不同的组织分布和配体特异性。
[0006]在人中，FGFR可以通过过表达或通过结合22种已知成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)配体中的一种或更多种来活化。FGFR3活化在胚胎发生、发育、细胞增殖、细胞存活、迁移、分化和生长停滞中发挥关键作用。FGFR3的活化可导致与致癌信号传导有关的数个关键途径(包括丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K
‑
AKT途径)的活化。
[0007]本文中提供了包含与黏结蛋白聚糖
‑
1结合的抗体部分和与FGFR3结合的Fynomer部分的双特异性结合剂，及其用于治疗赘生物的用途。

技术实现思路

[0008]在一些方面，本文中提供了双特异性结合剂，其包含抗体部分(例如，抗体或其抗原结合部分)和一个或更多个Fynomer，其中所述抗体部分与黏结蛋白聚糖
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1(CD138)特异性结合，并且所述一个或更多个Fynomer与成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)特异性结合。因此，在某些实施方案中，本文中提供了与黏结蛋白聚糖
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1特异性结合并且与FGFR3或者FGFR3的一种或更多种同种型特异性结合的双特异性结合剂。在一些实施方案中，双特异性结合剂的Fynomer部分与FGFR3b和/或FGFR3c特异性结合。在某些方面，双特异性结合剂包含与黏结蛋白聚糖
‑
1(CD138)特异性结合的抗体部分(例如，抗体或其抗原结合部分)、与成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)特异性结合的Fynomer，以及抗赘生物剂(anti
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neoplastic agent)或毒素。
[0009]在一些实施方案中，双特异性结合剂的抗体部分包含选自以下的一个或更多个互补决定区(CDR)：(i)包含与选自SEQ ID NO：2至15的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
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L1(轻链CDR1)；(ii)包含与选自SEQ ID NO：16至26的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
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L2(轻链CDR2)，(iii)包含与选自SEQ ID NO：27至33的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
L3(轻链CDR3)，(iv)包含与选自SEQ ID NO：45至59的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H1(重链CDR1)；(ii)包含与选自SEQ ID NO：60至71的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H2(重链CDR2)；以及(iii)包含与选自SEQ ID NO：72至81的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H3(重链CDR3)，其中所述抗体或其结合部分与人黏结蛋白聚糖
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1特异性结合。双特异性结合剂的抗体部分可包含选自表1的任何合适的CDR
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L1、选自表2的任何合适的CDR
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L2、选自表3的任何本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.双特异性结合剂，其包含(a)与黏结蛋白聚糖
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1(CD138)特异性结合的抗体或其抗原结合部分；以及(b)与成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)特异性结合的Fynomer，其中所述Fynomer包含具有与以下的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的多肽：(i)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQIL(X1)(X2)(X3)(X4)GPYWEARSL(X5)TGETG(X6)IPSNYVAPVDSIQ(SEQ ID NO：99)或(ii)GVTLFVALYDYEVMSTTALSFHKGEKFQIL
‑
SQSPHGQYWEARSLTTGETG(X7)IPSNYVAPVDSIQ(SEQ ID NO：113)其中氨基酸(X1)、(X2)、(X3)、(X4)、(X5)、(X6)和(X7)选自任何氨基酸。2.权利要求1所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分与所述Fynomer共价连接。3.权利要求1或2所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分与所述黏结蛋白聚糖
‑
1的胞外区特异性结合。4.权利要求1至3中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分与包含AGEGPKEGEAVVLP(SEQ ID NO：94)的氨基酸序列的多肽特异性结合。5.权利要求1至4中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分与其他结合剂竞争结合，所述其他结合剂与包含AGEGPKEGEAVVLP(SEQ ID NO：94)的氨基酸序列的多肽特异性结合。6.权利要求1至5中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含以下轻链互补决定区(CDR)：(i)包含与选自SEQ ID NO：2至15的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
L1(轻链CDR1)；(ii)包含与选自SEQ ID NO：16至26的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
L2(轻链CDR2)，以及(iii)包含与选自SEQ ID NO：27至33的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
L3(轻链CDR3)。7.权利要求1至6中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含以下重链互补决定区(CDR)：(i)包含与选自SEQ ID NO：45至59的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H1(重链CDR1)；(ii)包含与选自SEQ ID NO：60至71的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H2(重链CDR2)；以及(iii)包含与选自SEQ ID NO：72至81的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的CDR
‑
H3(重链CDR3)。8.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：3的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：18的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：47的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：60的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：73的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。
9.权利要求7或8所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：17的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：27的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：47的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：61的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：73的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。10.权利要求7至9中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：46或SEQ ID NO：45的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。11.权利要求7或8所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：27的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：45的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：60的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。12.权利要求7至11中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。13.权利要求1至12中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含：包含选自SEQ ID NO：41、42和43的氨基酸序列的人源化轻链可变区，和/或包含选自SEQ ID NO：89、90、91和92的氨基酸序列的人源化重链可变区。14.权利要求1至13中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含：包含与SEQ ID NO：41的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成的人源化轻链可变区，和/或包含与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基
酸序列或由其组成的人源化重链可变区。15.权利要求14所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含：包含与SEQ ID NO：44的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成的人源化轻链，和/或包含与SEQ ID NO：93的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成的人源化重链。16.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：64或62的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。17.权利要求7或16所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：29的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：63的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。18.权利要求7、16和17中任一项所述双特异性结合剂，其中所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；所述CDR
‑
HI包含与SEQ ID NO：48或49的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成，并且所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：74的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。19.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；
(ii)所述CDR
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L2包含与SEQ ID NO：22的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
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L3包含与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：64或62的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：76的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。20.权利要求7或19所述的双特异性结合剂，其中所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：6的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：29的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：51的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：63的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。21.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中：(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：9的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：53的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
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H2包含与SEQ ID NO：66的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：77的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。22.权利要求7或21所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
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L1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
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L2包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
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L3包含与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；
(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：53的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：65的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
‑
H3包含与SEQ ID NO：77的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。23.权利要求7、21或22所述的双特异性结合剂，其中所述CDR
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H1包含与SEQ ID NO：52的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。24.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
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L1包含与SEQ ID NO：11的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：64或62的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：79的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。25.权利要求7或24所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：29的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：67的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：79的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。26.权利要求7、24或25所述的双特异性结合剂，其中所述CDR
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H1包含与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：78的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。
27.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
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L1包含与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
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L2包含与SEQ ID NO：25的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
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H2包含与SEQ ID NO：69的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：80的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。28.权利要求7或27所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：25的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：68的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：80的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。29.权利要求7、27或28所述的双特异性结合剂，其中所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。30.权利要求7所述的双特异性结合剂，其中(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：26的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
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L3包含与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：57或59的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：70的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列
或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：81的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。31.权利要求7或30所述的双特异性结合剂，其中，(i)所述CDR
‑
L1包含与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(ii)所述CDR
‑
L2包含与SEQ ID NO：26的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iii)所述CDR
‑
L3包含与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(iv)所述CDR
‑
H1包含与SEQ ID NO：59的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；(v)所述CDR
‑
H2包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成；并且(vi)所述CDR
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H3包含与SEQ ID NO：81的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。32.权利要求7、30或31所述的双特异性结合剂，其中，所述CDR
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H1包含与SEQ ID NO：58的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列或由其组成。33.权利要求1至7和16至32中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分包含人源化轻链可变区和/或人源化重链可变区。34.权利要求1至33中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体是包含人轻链恒定区和/或人重链恒定区的嵌合抗体。35.权利要求1至34中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述抗体或其抗原结合部分以50nM或更小的结合亲和力(KD)与人黏结蛋白聚糖
‑
1特异性结合。36.权利要求1至35中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述FGFR3是FGFR3同种型3b或FGFR3同种型3c。37.权利要求36所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与人FGFR3同种型3b和所述FGFR3同种型3c特异性结合。38.权利要求1至37中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer包含与SEQ ID NO：99的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，其中同一性确定不包括位置(X1)至(X6)处的氨基酸，并且前提是SEQ ID NO：99的第12至19位氨基酸处的氨基酸序列EVYGPTPM(SEQ ID NO：100)是保守的并且SEQ ID NO：99的第37和38位氨基酸处的氨基酸P和Y是保守的。39.权利要求1至37中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer包含与SEQ ID NO：113的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，其中同一性确定不包括位置(X7)处的氨基酸，并且前提是SEQ ID NO：113的第12至18位氨基酸处的氨基酸序列EVMSTTA(SEQ ID NO：114)是保守的并且SEQ ID NO：113的第37和38位氨基酸处的氨基酸Q和Y是保守的。40.权利要求1至37和39中任一项所述的双特异性结合剂，其中(X7)是Y、W或L。
41.权利要求40所述的双特异性结合剂，其中(X7)是W或L。42.权利要求38所述的双特异性结合剂，其中(X1)是N、R或K；(X2)是S、G、K或R；(X3)是S或G；(X4)是E、Q、D、S或K；(X5)是T或A；并且(X6)是Y、W或L。43.权利要求42所述的双特异性结合剂，其中，(X1)是R或K；(X2)是G、K或R；(X3)是S；(X4)是Q、D、S或K；(X5)是T或A；并且(X6)是W或L。44.权利要求1至37中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer包含含有与选自以下的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的多肽：(SEQ ID NO：101；FF2L4C3)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILNSSEGPYWEARSLTTGETGLIPSNYVAPVDSIQ；(SEQ ID NO：103；FF44L65G12)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILRGGOGPYWEARSLTTGETGLIPSNYVAPVDSIQ；(SEQ ID NO：105；FF44L65G7)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILRGGDGPYWEARSLTTGETGLIPSNYVAPVDSIQ；(SEQ ID NO：107；FF48L66G7；“G7”)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILKGGSGPYWEARSLTTGETGLIPSNYVAPVDSIQ；(SEQ ID NO：109；FF43L65D5)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILRKGKGPYWEARSLATGETGLIPSNYVAPVDSIQ；(SEQ ID NO：111；FF44L65B7)GVTLFVALYDYEVYGPTPMLSFHKGEKFQILRRGSGPYWEARSLTTGETGLIPSNYVAPVDSIQ；以及(SEQ ID NO：116；FF40L54A5)GVTLFVALYDYEVMSTTALSFHKGEKFQILSQSPHGQYWEARSLTTGETGWIPSNYVAPVDSIQ。45.权利要求1至44中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与FGFR3的胞外区特异性结合。46.权利要求1至45中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与FGFR3或其一部分以约10
‑5M至约10
‑
15
M的结合亲和力(KD)特异性结合。47.权利要求1至46中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与FGFR3或其一部分以约10
‑8M或更小的结合亲和力(KD)特异性结合。48.权利要求1至47中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer是糖基化的。49.权利要求1至48中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer通过接头与所
述抗体或其抗原结合部分共价连接。50.权利要求49所述的双特异性结合剂，其中所述接头包含肽键。51.权利要求49或50所述的双特异性结合剂，其中所述接头包含含有一个或更多个氨基酸、5至100个氨基酸、5至50个氨基酸、5至25个氨基酸、5至20个氨基酸或5至10个氨基酸的肽。52.权利要求49、50或51所述的双特异性粘合剂，其中所述接头包含任选经取代的C1
‑
C50烷基、任选经取代的C2
‑
C50烯基、炔基、酰基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、氨基羰基、叠氮基、羧基、硫代、亚砜、砜、磺酸酯、氰基、酰胺、氨基、酯或其组合。53.权利要求1至52中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与所述抗体或其抗原结合部分的重链或轻链的氨基末端连接。54.权利要求1至52中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述Fynomer与所述抗体或其抗原结合部分的重链或轻链的羧基末端连接。55.权利要求1至54中任一项所述的双特异性结合剂，其还包含抗赘生物剂。56.权利要求55所述的双特异性结合剂，其中所述抗赘生物剂选自尾海兔素、澳瑞他汀、美登素、微管溶素、加利车霉素、吡咯并苯并二氮(PBD)、倍癌霉素、多柔比星、假单胞菌外毒素
‑
A(PE38)、伊立替康、以及前述任一种的衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱莉娅，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：