抗CD47抗体及其应用制造技术

本发明专利技术涉及抗CD47抗体、其抗原结合片段及其医药用途。还提供了包含所述抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体、包含CD47抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及所述抗体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗CD47抗体及其应用
本申请属于免疫学领域。具体地，涉及抗CD47抗体及其应用。
技术介绍
癌症免疫疗法是近年来生物科学领域的重头大戏，基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等的免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T、TCR-T等细胞疗法皆是近年来大热的免疫疗法。这些无一例外是围绕如何恢复T细胞功能来进行，换句话说，主要围绕如何提高获得性免疫系统能力。但是以免疫检查点(checkpoint)为靶点，激活T细胞功能，从而提高获得性免疫系统能力来攻克癌症这一道路仍充满曲折。然而固有免疫系统在肿瘤免疫治疗中的作用，却长期没有得到发挥。事实上在整个肿瘤浸润区域，巨噬细胞在肿瘤组织约占50％，更重要的是巨噬细胞的数量同肿瘤的预后呈现反向联系，这进一步说明巨噬细胞在肿瘤中有很重要的作用。巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的“吃我”信号的激活，另一个是相同目标表面“别吃我”信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类“别吃我”信号，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(Signalregulatoryproteinα，SIRPα)相互结合抑制巨噬细胞的吞噬作用。肿瘤细胞也可以通过CD47的表达逃避巨噬细胞吞噬作用(例如参见EP2242512及其中引用的相关文献)。CD47也称为整联蛋白相关蛋白(IAP)，是具有氨基末端免疫球蛋白结构域和羧基末端多重跨膜区的50kDa膜蛋白。它与多种配体相互作用，包括但不限于单调节蛋白α(SIRPα)，SIRPγ，整联蛋白和血小板反应蛋白-1(TSP-1)。SIRPα主要在骨髓细胞上表达，包括巨噬细胞，骨髓树突细胞(DC)，粒细胞，肥大细胞及其前体，包括造血干细胞。CD47/SIRPα相互作用传递“不要吃我”信号，阻止自体吞噬作用。对患者肿瘤和匹配的邻近正常(非肿瘤)组织的分析显示CD47蛋白在癌细胞上过表达，这有效地帮助它们逃避先天免疫监视和消除。阻断CD47-SIRPα与抗CD47抗体的相互作用已经显示出有效诱导体外肿瘤细胞的吞噬作用并抑制体内各种血液和实体肿瘤的生长。因此，CD47是癌症治疗的有效靶标，并且需要其适当的拮抗剂来制备人类治疗剂。现有技术中已知的绝大多数阻抗CD47与SIRPα结合的抗体在促进巨噬细胞的吞噬作用的同时，引起血红细胞的凝集，从而使得相应抗体的治疗效果大打折扣。因此，在针对各种肿瘤和/或癌症的治疗中，仍然急需开发具有良好的靶点特异性、疗效优异(例如改善巨噬细胞的吞噬作用，抑制肿瘤生长、甚至使得肿瘤完全消失)，且副作用较小的抗CD47抗体。
技术实现思路
本申请提供了以下内容：1.抗CD47抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含以下CDRs：SEQIDNO：2表示的HCDR1，SEQIDNO：3表示的HCDR2，SEQIDNO：4表示的HCDR3，SEQIDNO：6表示的LCDR1，SEQIDNO：7表示的LCDR2和SEQIDNO：8表示的LCDR3；SEQIDNO：10表示的HCDR1，SEQIDNO：11表示的HCDR2，SEQIDNO：12表示的HCDR3，SEQIDNO：14表示的LCDR1，SEQIDNO：15表示的LCDR2和SEQIDNO：16表示的LCDR3；SEQIDNO：18表示的HCDR1，SEQIDNO：19表示的HCDR2，SEQIDNO：20表示的HCDR3，SEQIDNO：22表示的LCDR1，SEQIDNO：23表示的LCDR2和SEQIDNO：24表示的LCDR3；或SEQIDNO：26表示的HCDR1，SEQIDNO：27表示的HCDR2，SEQIDNO：28表示的HCDR3，SEQIDNO：30表示的LCDR1，SEQIDNO：31表示的LCDR2和SEQIDNO：32表示的LCDR3。2.上述1所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含：(1)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：1所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：1所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：5所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：5所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列；(2)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：9所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：13所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：13所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列；(3)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：17所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：17所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：21所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：21所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列；(4)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：25所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：25所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：SEQIDNO：29所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：29所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列。3.上述1-2任一项所述的抗体或其抗原结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗CD47抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含以下CDRs：/n(1)SEQ ID NO：2表示的HCDR1，SEQ ID NO：3表示的HCDR2，SEQ ID NO：4表示的HCDR3，SEQ ID NO：6表示的LCDR1，SEQ ID NO：7表示的LCDR2和SEQ ID NO：8表示的LCDR3；/n(2)SEQ ID NO：10表示的HCDR1，SEQ ID NO：11表示的HCDR2，SEQ ID NO：12表示的HCDR3，SEQ ID NO：14表示的LCDR1，SEQ ID NO：15表示的LCDR2和SEQ ID NO：16表示的LCDR3；/n(3)SEQ ID NO：18表示的HCDR1，SEQ ID NO：19表示的HCDR2，SEQ ID NO：20表示的HCDR3，SEQ ID NO：22表示的LCDR1，SEQ ID NO：23表示的LCDR2和SEQ ID NO：24表示的LCDR3；或/n(4)SEQ ID NO：26表示的HCDR1，SEQ ID NO：27表示的HCDR2，SEQ ID NO：28表示的HCDR3，SEQ ID NO：30表示的LCDR1，SEQ ID NO：31表示的LCDR2和SEQ ID NO：32表示的LCDR3。/n...

【技术特征摘要】
1.抗CD47抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含以下CDRs：
(1)SEQIDNO：2表示的HCDR1，SEQIDNO：3表示的HCDR2，SEQIDNO：4表示的HCDR3，SEQIDNO：6表示的LCDR1，SEQIDNO：7表示的LCDR2和SEQIDNO：8表示的LCDR3；
(2)SEQIDNO：10表示的HCDR1，SEQIDNO：11表示的HCDR2，SEQIDNO：12表示的HCDR3，SEQIDNO：14表示的LCDR1，SEQIDNO：15表示的LCDR2和SEQIDNO：16表示的LCDR3；
(3)SEQIDNO：18表示的HCDR1，SEQIDNO：19表示的HCDR2，SEQIDNO：20表示的HCDR3，SEQIDNO：22表示的LCDR1，SEQIDNO：23表示的LCDR2和SEQIDNO：24表示的LCDR3；或
(4)SEQIDNO：26表示的HCDR1，SEQIDNO：27表示的HCDR2，SEQIDNO：28表示的HCDR3，SEQIDNO：30表示的LCDR1，SEQIDNO：31表示的LCDR2和SEQIDNO：32表示的LCDR3。


2.权利要求1所述的抗CD47抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含：
(1)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQIDNO：1所示的氨基酸序列，或
与SEQIDNO：1所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和
轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQIDNO：5所示的氨基酸序列，或
与SEQIDNO：5所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列；
(2)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，或
与SEQIDNO：9所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列，和
轻链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQIDNO：13所示的氨基酸序列，或与SEQIDNO：13所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％序列同一性的序列；
(3)重链可变区，其包含下述序列或由下述序列组成：
SEQIDNO：17所示的氨基酸序列，或
与SEQIDNO：17所示的序列具有至少60％，70％，80％，85％，优选至少86％，87％，88％，89％，...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍永庭，路力生，涂晶晶，冯婷，张婵，芦迪，黄运中，
申请(专利权)人：广东菲鹏制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44