用于治疗癌症的抗CEACAM6和抗PD-1或抗PD-L1抗体的药物组合制造技术

用于治疗癌症的药物组合本发明专利技术涉及至少两种组分(组分A和组分B)的组合，其用于治疗癌症，组分A是抗CEACAM6抗体，组分B是抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体，抗PD‑1抗体优选纳武单抗或派姆单抗，抗PD‑L1抗体优选阿特珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的抗CEACAM6和抗PD-1或抗PD-L1抗体的药物组合本专利技术涉及至少两种组分(组分A和组分B)的组合，组分A是抗CEACAM6抗体TPP-3310，组分B是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，抗PD-1抗体优选纳武单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab)，抗PD-L1抗体优选阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)或德瓦鲁单抗(durvalumab)。本专利技术的另一方面涉及本文所述的此类组合用于制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。本专利技术的又一方面涉及治疗或预防受试者癌症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的本文所述的组合。此外，本专利技术涉及一种试剂盒，其包含以下的组合：-组分A，其是抗CEACAM6抗体TPP-3310；-组分B，其是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，抗PD-1抗体优选纳武单抗或派姆单抗，抗PD-L1抗体优选阿特珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗，和任选地-一种或多种药物制剂C；其中任选地，所述组分A和B之一或两者均为同时(simultaneously)、同时(concurrently)、分别或顺序给药的即用型(readyforuse)药物制剂的形式。组分A和B优选通过静脉途径给药。在一些实施方案中，癌症是肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、膀胱癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌、食道癌。
技术介绍
癌症是美国第二大最常见的死亡原因，每年导致450,000例死亡。尽管在确定癌症的一些可能的环境和遗传原因方面已取得实质性进展，但仍需要靶向癌症和相关疾病的其他治疗方式。特别地，需要用于治疗与生长/增殖失调有关的疾病的治疗方法。癌症是对具有后天功能性能力(如增强的对凋亡的生存力/抗性和无限的增殖潜力)的细胞进行选择过程后产生的复杂疾病。因此，优选的是开发用于癌症疗法的药物，以解决已建立的肿瘤的不同特征。已经在许多肿瘤中描述了针对肿瘤相关抗原的T细胞应答，其通常引起肿瘤特异性记忆T细胞在淋巴器官或在血液中的积累。然而，T细胞针对自体肿瘤细胞反应的能力通常较低。许多肿瘤具有阻断T细胞的效应子功能的能力，这导致了肿瘤免疫疗法的有限活性。对于多种癌症，已证实了T细胞针对肿瘤细胞的无应答性。免疫系统依赖于多个检查点或“免疫制动子(immunologicalbrake)”，以避免免疫系统在健康细胞上过度活化。肿瘤细胞通常利用这些检查点来逃避免疫系统的检测。CTLA-4和PD-1是已经作为癌症疗法的靶点进行研究的检查点。检查点蛋白调节T细胞活化或功能。已知许多检查点蛋白，例如CTLA-4及其配体CD80和CD86；和PD-1及其配体PD-L1和PD-L2。这些蛋白负责T细胞应答的共刺激性或抑制性相互作用。免疫检查点蛋白调节并维持自我耐受性以及生理免疫应答的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。当前，不同的免疫疗法方法正成为各种恶性疾病的有力治疗策略。最近一个非常著名的癌症免疫疗法成功的实例涉及免疫检查点阻断疗法，所述疗法通过靶向免疫效应子T细胞或抗原呈递细胞(包括肿瘤细胞)上的抑制性分子的单克隆抗体(mAb)。用共抑制剂干扰已被证明可释放出强大的抗肿瘤T细胞应答(Pardoll:Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy.NatRevCancer12:(2012)252–264)。CTLA-4已被证明在某些癌症中被异常上调并存在于T细胞表面，从而抑制了对肿瘤细胞应答的T细胞活化。PD-1是另一个免疫学检查点，已被发现在某些肿瘤中上调；它抑制T细胞功能，从而有助于肿瘤逃避免疫系统的能力。用于免疫细胞活化，从而用于癌症的免疫疗法的免疫检查点分子的抗体阻断是经过临床验证的方法。在2011年，CTLA-4阻断抗体伊匹单抗(Ipilimumab)已被FDA批准用于转移性黑色素瘤(Yervoy)的二线疗法。另一个实例是阻断PD-1/PD-L1轴，对此已批准或正在临床研发几种药物，并且已经报道了在黑色素瘤、肺癌、RCC、膀胱癌等中令人印象深刻的临床反应(ShenandZhao:EfficacyofPD-1andPD-L1inhibitorsandPD-L1expressionstatusincancer:meta-analysis.BMJ2018；362:k3529)。在2013年，据报道抗CTLA4和抗PD1mAb的组合治疗可以协同作用于提高晚期黑素瘤患者的生存率和肿瘤消退(Wolchok等人:Nivolumabplusipilimumabinadvancedmelanoma.NEnglJMed369:(2013)122–133)。CEACAM6还有助于调节CD8+T细胞应答。在表达多个CEACAM家族成员的多发性骨髓瘤中，用抗CEACAM6mAb或siRNA沉默CEACAM6治疗，恢复了针对恶性浆细胞的T细胞反应性，这表明CEACAM6在CD8+T细胞应答调节中的作用(Witzens-Harig等人,Blood2013May30；121(22):4493-503)。WO2016/150899A2中公开了用于癌症免疫疗法的非常有效的抗CECAM6抗体，包括TPP-3310。定义除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。但是，以下参考文献可以为本专利技术所属领域的技术人员提供本专利技术中使用的许多术语的一般定义，并且只要这些定义与本领域中通常了解的含义一致，就可以参考和使用。此类参考文献包括但不限于Singleton等人,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology(第2版1994)；TheCambridgeDictionaryofScienceandTechnology(Walkered.,1988)；Hale&Marham,TheHarperCollinsDictionaryofBiology(1991)；和Lackie等人,TheDictionaryofCell&MolecularBiology(第3版1999)；和CellularandMolecularImmunology,Eds.Abbas,LichtmanandPober,第2版,W.B.SaundersCompany。可以咨询本领域普通技术人员可获得的任何其他技术资源，其提供本文所用术语的具有本领域通常理解的含义的定义。为了本专利技术的目的，进一步定义以下术语。其他的术语在说明书的其他地方定义。如本文和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，单数形式“一个(a)”和“该(the)”包括复数参考物。因此，例如，对“一个基因”的提及是对一个或多个基因的提及，并且包括本领域技术人员已知的其等价物，等等。术语“多肽”和“蛋白质”在本文可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物。这些术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗CEACAM6抗体，其用于与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体同时、分别或顺序结合治疗癌症，其中所述抗CEACAM6抗体包含含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQ IDNO:13的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的L-CDR1、含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的L-CDR2和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的L-CDR3。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181114 EP 18206206.71.抗CEACAM6抗体，其用于与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体同时、分别或顺序结合治疗癌症，其中所述抗CEACAM6抗体包含含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQIDNO:13的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQIDNO:14的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQIDNO:16的氨基酸序列的L-CDR1、含有SEQIDNO:17的氨基酸序列的L-CDR2和含有SEQIDNO:18的氨基酸序列的L-CDR3。


2.根据权利要求1所述的具有所述用途的抗CEACAM6抗体，其中所述抗CEACAM6抗体包含SEQIDNO:11的可变重链序列和SEQIDNO:15的可变轻链序列。


3.根据权利要求1所述的具有所述用途的抗CEACAM6抗体，其中所述抗CEACAM6抗体包含SEQIDNO:19的重链区和SEQIDNO:20的轻链区。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的具有所述用途的抗CEACAM6抗体，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的具有所述用途的抗CEACAM6抗体，
其中所述抗PD-1抗体包含：
(i)含有SEQIDNO:2的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的L-CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的L-CDR2和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的L-CDR3，或
(ii)含有SEQIDNO:32的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQIDNO:34的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQIDNO:36的氨基酸序列的L-CDR1、含有SEQIDNO:37的氨基酸序列的L-CDR2和含有SEQIDNO:38的氨基酸序列的L-CDR3。
和其中所述抗PD-L1抗体包含：
(iii)含有SEQIDNO:42的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQIDNO:43的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQIDNO:44的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQIDNO:46的氨基酸序列的L-CDR1、含有SEQIDNO:47的氨基酸序列的L-CDR2和含有SEQIDNO:48的氨基酸序列的L-CDR3，或
(iv)含有SEQIDNO:52的氨基酸序列的H-CDR1、含有SEQIDNO:53的氨基酸序列的H-CDR2、含有SEQIDNO:54的氨基酸序列的H-CDR3、含有SEQIDNO:56的氨基酸序列的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·维卢达，M·特劳特魏因，R·奥夫林加，P·贝克霍夫，HH·伯姆，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE