嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为ATR激酶抑制剂的用途和用于制备治疗或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为ATR激酶抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
技术介绍
无论是正常细胞还是肿瘤细胞中，每天都会出现成千上万次DNA的损伤。这使得DNA损伤修复在维持基因组的稳定性和细胞存活方面起到至关重要的作用。相比较于正常细胞，肿瘤细胞承受了更大的复制压力，携带更多的内源性DNA损伤，并且经常出现一个或多个DNA损伤修复通路的缺失。这使得肿瘤细胞的存活更加依赖于DNA损伤修复的顺利进行。同源重组修复是DNA双链断裂的主要修复方式，以未受损的姐妹染色单体的同源序列作为其修复的模板复制受损处的DNA序列，精确修复DNA。这种修复方式主要发生在细胞的G2期和S期。ATR是同源重组修复通路中的关键酶，属于PIKK家族。当ATR/ATRIP复合物与覆盖了复制蛋白A(RPA)的受损DNA结合后，ATR被激活并通过磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等,调节细胞周期各个检查点,引起细胞周期阻滞；保证受损DNA的稳定性；提高dNTP浓度，促使DNA损伤得以修复。细胞周期S期中出现的DNA损伤修复主要由ATR通路完成，说明ATR对于保证细胞增殖非常重要。对于临床肿瘤样品的分析结果表明在多种肿瘤组织中，例如胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均观察到ATR表达水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴随着较低的存活率。由此可见ATR是一个重要的肿瘤治疗的靶标。现已公开的ATR抑制剂的专利申请包括WO2010071837、WO2011154737、WO2016020320、WO2016130581、WO2017121684、WO2017118734、WO2018049400、WO2019050889和WO2014140644等。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R1为杂芳基或杂环基；其中所述的杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10中的一个或多个取代基所取代；R2选自-SO(NH)R5或氰基；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；或者R3和R4与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R5选自烷基、卤代烷基和羟烷基；R8和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；R10选自烷基、环烷基、杂环基和芳基。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3和R4相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤代烷基和羟烷基；或者R3和R4与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R1、R3和R4如通式(I)中所定义。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II’)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R1、R3-R5如通式(I)中所定义。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10；n为0、1、2、3或4；s为0、1、2或3；R8、R9和R10如通式(I)中所定义。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10；n为0、1、2、3或4；R8、R9和R10如通式(I)中所定义。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)或通式(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R6选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10；R3、R4、R8～R10和n如通式(I)中所定义。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3和R4相同或不同，各自为氢原子或烷基，优选为烷基，更优选为甲基；或R3和R4与所连接的碳原子一起形成3至6元的环烷基，优选为环丙基。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5选自烷基，优选为甲基或乙基。本公开的典型化合物包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：X为卤素；优选为Cl；R2选自-SO(NH)R5或氰基；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；或者R3和R4与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R5选自烷基、卤代烷基和羟烷基。本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3和R4相同或不同，且各自独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
20191218 CN 20191130601301.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：



其中：
R1为杂芳基或杂环基；其中所述的杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10中的一个或多个取代基所取代；
R2选自-SO(NH)R5或氰基；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；
或者R3和R4与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R5选自烷基、卤代烷基和羟烷基；
R8和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
R10选自烷基、环烷基、杂环基和芳基。


2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3和R4相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤代烷基和羟烷基；
或者R3和R4与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基。


3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：



其中：
R1、R3和R4如权利要求1或2中所定义。


4.根据权利要求1至3中所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10；n为0、1、2、3或4；s为0、1、2或3；R8、R9和R10如权利要求1或2中所定义。


5.根据权利要求1至4中所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)或通式(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：



其中：
R6选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR8R9和-SO2R10；
R3、R4、R8～R10和n如权利要求1或2中所定义。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3和R4相同或不同，各自为烷基；或R3和R4与所连接的碳原子一起形成3至6元的环烷基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，陈阳，贺峰，陶伟康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32