一种高纯度3-叔丁基-5-（氯甲基）异恶唑的合成方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑的合成方法，制备得到目标产物3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法
本专利技术属于医药中间体异恶唑衍生物合成
，具体地，涉及一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法。
技术介绍
异恶唑(Isoxazole)是一种唑类，含有相邻的一个氧杂原子和一个氮杂原子。异恶唑环结构存在于某些天然产物，如鹅膏蕈氨酸以及一些药物，包括COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)。一些耐β-内酰胺酶的抗生素含有异恶唑环，例如氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林。类固醇类药物达那唑也含异恶唑环。异噁唑拥有杂环结构，是一种非常重要的化合物，广泛用于有机合成。这种化合物具有很多的生物活性，并且还具有很好的药理学特性，在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌和控制和减小艾滋病毒的危害等方面对人类有较大的帮助作用。另外，一些异噁唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，因此在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。对于异恶唑衍生物或其中间体制备方法，主要存在如下专利文献：ThomasD.Aiche等报道了通(Z)-N-羟基乙酰亚胺氯在Et3N催化下与炔丙醇制备得到(3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇的方法([J].Journalofmedicinalchemistry,1998,41(23):4556-4566.)，但是反应时间较长，也未知其纯度如何。专利CN105017234A，公开了一种异恶唑衍生物系列物及其应用，所述异恶唑衍生物系列物的分子结构式为下列分子结构式中的任意一种：异恶唑衍生物系列物，将有可能成为新的、具有特定效果的药物制剂，具有较大的市场前景和推广价值。然而，该专利中仅仅列举了不同结构的异恶唑衍生物，而没有给出相应的合成方法。
技术实现思路
为解决上述存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑(化合物E)的合成方法，所述合成方法以新戊醛(中间体A)为起始原料，通过脱水、氯化、环化和氯化四步反应，制备得到目标产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0％以上。本专利技术提供一种一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述制备方法包含：中间体C与炔丙醇在路易斯碱催化下，在有机溶剂中反应，制备得到中间体D；中间体D与SOCl2在有机溶剂中反应，制备得到化合物E，所述化合物E即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑；其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类或醚类中的任意一种；所述路易斯碱为碱金属碳酸盐。本专利技术的一个实施方案中，所述卤代烷烃类选自CH2Cl2(DCM)或CCl4中的任意一种；所述醚类选自四氢呋喃，石油醚(PE)或乙醚中的任意一种。本专利技术的一个实施方案中，所述有机溶剂优选卤代烷烃类，所述卤代烷烃类优选CH2Cl2。本专利技术的一个实施方案中，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选碳酸铯。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体C与炔丙醇的质量体积比选自1:1～3:1(g/mL)，优选1.2:1～1.6:1(g/mL)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体C与碳酸铯的质量比为30:1～50:1(g/g)，优选40:1～50:1(g/g)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体D与SOCl2的质量体积比选自1:2～1:3(g/mL)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体C与CH2Cl2的质量体积比为1:13～1:15(g/mL)。本专利技术的一个实施方案中，所述化合物E通过如下所述方法制备：中间体C、丙炔醇、碳酸铯和CH2Cl2混合，搅拌4-6h，旋蒸干燥后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)纯化后得到中间体D；中间体D加入CH2Cl2中，再加入SOCl2，室温下搅拌40～50h后，旋蒸除去SOCl2和溶剂得到化合物E。本专利技术的一个实施方案中，在制备化合物E的过程中，所述中间体C通过包含如下所述方法进行制备：室温条件下，所述中间体A和NH2OH盐酸盐溶于乙醇水溶液，在无机碱催化下反应，制备得到中间体B；室温条件下，所述中间体B与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)在烷基酰胺类有机溶剂中反应，制备得到中间体C；其中，所述无机碱选自KOH或NaOH中的任意一种；所述烷基酰胺类有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种。本专利技术的一个实施方案中，所述NH2OH盐酸盐与无机碱的摩尔比选自1:1～2:1，优选1:1。本专利技术的一个实施方案中，所述乙醇和水的体积比为1:1～3:1，优选1:1。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体A与乙醇水溶液的质量体积比为1:5～1:8(g/mL)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体A与NH2OH盐酸盐的质量比为1:1～1:0.8(g/g)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体B与二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10～1:13(g/mL)。本专利技术的一个实施方案中，所述中间体C通过如下所述方法制备：中间体A溶于乙醇和水混合溶液中，搅拌溶解后加入冰和羟胺盐酸盐，室温下加入与羟胺盐酸盐等摩尔(1:1)的NaOH的水溶液，搅拌反应1.5～2.5h，乙醚萃取，旋蒸得到中间体B；中间体B溶解于二甲基甲酰胺中，室温下加入15～20wt％的NCS，冰浴下通入HCl气体20～40分钟，加入剩余80～85wt％的NCS，反应2～4h，冰水淬灭反应，乙醚萃取，水洗干燥后得到中间体C。一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述合成方法的合成路线为：进一步地，所述合成方法包括如下步骤：(1)制备中间体B((E)-新戊醛肟)将新戊醛(中间体A)溶于乙醇和水混合溶液中，搅拌溶解后加入冰和羟胺(NH2OH)盐酸盐，在室温下加入与羟胺盐酸盐等摩尔(1:1)的NaOH溶液，搅拌反应1.5～2.5h后反应混合物用乙醚萃取2～4次，干燥，蒸除溶剂得到中间体B。(2)制备中间体C((Z)-N-羟基新戊二酰氯)将步骤(1)所制得的中间体B溶解于DMF中，室温下加入15～20wt％的NCS，冰浴下鼓泡通入HCl气体，鼓泡20～40分钟，升温至30～40℃，保温下加入剩余80～85wt％的NCS，搅拌反应2～4h，反应结束后向反应混合物中加入冰水(淬灭反应)，冰水用量为DMF体积的1.5～2.5倍，乙醚萃取1～3次，水洗，干燥后得到中间体C。(3)制备中间体D((3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇)将步骤(2)制得的中间体C、丙炔醇、碳酸铯和DCM混合后搅拌4～6h，旋蒸干燥后经柱层析纯化后得到中间体D。(4)制备目标产品E(3-(叔丁基)-5-(氯甲基)异恶唑)将步骤(3)所得中间体D加入DCM中，得中间体D的DCM溶液，加入SOCl2，室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述制备方法包含：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述制备方法包含：



中间体C与炔丙醇在路易斯碱催化下，在有机溶剂中反应，制备得到中间体D；中间体D与SOCl2在有机溶剂中反应，制备得到化合物E，所述化合物E即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑；
其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类或醚类中的任意一种；所述路易斯碱为碱金属碳酸盐。


2.如权利要求1所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述卤代烷烃类选自CH2Cl2或CCl4中的任意一种；所述醚类选自四氢呋喃，石油醚或乙醚中的任意一种。


3.如权利要求1-2中任一项所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂优选卤代烷烃类，所述卤代烷烃类优选CH2Cl2；所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选碳酸铯。


4.如权利要求3所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，中间体C与炔丙醇的质量体积比选自1:1～3:1(g/mL)，优选1.2:1～1.6:1(g/mL)；中间体C与碳酸铯的质量比为30:1～50:1(g/g)，优选40:1～50:1(g/g)；中间体C与CH2Cl2的质量体积比为1:13～1:15(g/mL)。


5.如权利要求4所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，中间体D与SOCl2的质量体积比选自1:2～1:3(g/mL)。


6.如权利要求5所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，化合物E通过如下所述方法制备：
中间体C、丙炔醇、碳酸铯和CH2Cl2混合，搅拌4～6h，旋蒸干燥后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)纯化后得到中间体D；
中间体D加入CH2Cl2中，再加入SOCl2，室温下搅拌40～50h后，旋蒸除去SO...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾准，王杨，
申请(专利权)人：苏州健雄职业技术学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32