一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，基体如下:4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨]嘧啶‑5‑甲醇，在混合盐和2,2,6,6‑四甲基哌啶氧的催化作用下，以空气为氧化剂，生成一种瑞舒伐他汀钙中间体‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛。且本发明专利技术中的混合盐为常见的硝酸盐和卤化盐，价格低廉，氧化剂为空气，来源便利，极大地降低了生产成本；同时三废少，对环境友好，反应条件温和可控，收率高，产品纯度高，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法
本专利技术属于医药加工
，具体地，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。商品名为可定，是一种他汀药物，它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官，增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。它与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)是合成瑞舒伐他汀钙(2)的关键中间体，目前该中间体的合成主要是通过4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇氧化得到，其中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)的化学式如上所示，瑞舒伐他汀钙(2)的化学式如上所示。关于该中间体(1)的合成方法，文献报道的方法主要有以下几条:合成路线一是专利W02006/017357报道了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。它是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，NaClO为氧化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钾为盐催化剂，乙腈为溶剂，在5℃下机械搅拌反应6h，即可得到我们想要的一种瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。虽然该方法得到的产物纯度好，收率可以达到99％，但它是以NaClO为氧化剂，后处理过程中产生的废水难以处理，对环境不友好，其反应式如下所示所示。合成路线二是专利CN1958593报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。它也是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，但是是以K2Cr2O7为氧化剂，在浓硫酸的催化下，以二氯甲烷、水为溶剂完全这步氧化，得到目标产物的。该方法的反应时间短，可以快速得到产物，但反应的收率只有93％，还需进一步探索，其反应式如下所示。合成路线三是专利WO2008/059519报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。首先将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇溶解在DMSO和CH2Cl2中，反应物料冷却至0-5O℃搅拌15min，然后加入N,N-二异丙基乙胺搅拌。在另一烧瓶中加入Py-SO3、吡啶和DMSO，在室温下搅拌10min后，将得到的悬浮液加入到上述醇溶液中，在0-5O℃下，继续搅拌1h，完成反应。这种合成方法操作比较复杂，需要进行严格的控温，后处理过程也要分段控温，产物的收率只有91％，还需进一步探索，其反应式如下所示。合成路线四是2014年HeterocyclicCommunications中第20卷，1期，11-13页报道的一篇文献中描述的该瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。它是以氧气为氧化剂，Co(NO3)2、丁二酮肟、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为催化剂，加热回流反应3h，由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇氧化得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。这种制备方法反应时间短，收率好，可以达到96％。但盐催化剂中含有重金属二价钴离子，在废水中难以除去，在工业生产中应避免使用，同时氧气属于助燃剂，安全风险大。其反应式如下所示。合成路线五是2015年OrganicProcessResearch&Development中第19卷，11期，1548-1553页中报道的合成方法。它同样是以氧气为氧化剂，盐催化剂是1-甲基咪唑、ABNO、CuI。这样的氧化方法可以得到很高的收率，可以达到98％。但它的实验操作比较复杂，使用的溶剂为NMP(N-甲基吡咯烷酮)，它属于有毒物质，不可以直接排放,同时由于其沸点高、与水互溶，因而难以回收套用。其反应式如下所示。合成路线六是2019年AdvancedSynthesis&Catalysis中第361卷，10期，2262-2267页报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇在SO2F2、K2CO3、DMSO的作用下，回流反应2h即可得到氧化产物-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。这种合成方法操作简单，收率可以达到99％。但其中的SO2F2是一种无机化合物，散发到空气中会成为一种强效温室气体，污染环境,且不易获得，成本高。其反应式如下所示。综上所述，目前瑞舒伐他汀钙中间体-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛合成方法存在的主要问题有实验操作比较复杂，后处理过程中会产生废水、废气难以排放，对环境不友好，不适合工业化生产。
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。该方法可以有效地降低成本，收率高，纯度好。同时该方法后处理简单，绿色环保，易于工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现:一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，具体如下:将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂混合均匀，保持反应体系敞开，在反应温度下，进行搅拌反应，反应结束后，向反应液中加入蒸馏水，静置分层后，取有机相A，水相再用溶剂萃取，获得有机相B，混合有机相A和机相B，再混合后的有机相中加入无水硫酸钠干燥、浓缩，获得瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛，其反应式如下所示；进一步地，催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的任意比混合物，优选地，混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的混合摩尔质量比为4:1。进一步地，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐的任意比混合物，优选地，亚硝酸盐和卤化盐的混合摩尔比为1:1。进一步地，亚硝酸盐为亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铜、亚硝酸铁、亚硝酸铵中的一种或几种任意比混合的混合物，优选地为亚硝酸钠。进一步地，卤化盐为氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铁、氯化铜、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铁、溴化铜、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种或几种任意比混合的混合物，优选地为氯化钠。进一步地，溶剂为二氯甲烷、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，具体如下:/n4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇与氧化剂在催化剂的作用下生成一种瑞舒伐他汀钙中间体-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，具体如下:
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇与氧化剂在催化剂的作用下生成一种瑞舒伐他汀钙中间体-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。


2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的任意比混合物。


3.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐的任意比混合物。


4.根据权利要求3所述的一种瑞...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄莹，周健，黄庆云，
申请(专利权)人：合肥市梓熤科技贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34