2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供式I所示的2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基)苯基嘧啶类化合物、或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，其中，R

【技术实现步骤摘要】
2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途专利
本专利技术属于医药
，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
痛风(Gout)是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，发病原因是体内嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少，导致血液中的尿酸浓度偏高，进而造成痛风组织学改变。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。随着经济发展，人们生活水平的提高，在全世界范围内，高尿酸血症和痛风的患病率呈上升趋势。目前，我国高尿酸血症患者约1.2亿，约占人口总数的10％。据调查有5％-12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风，我国痛风病的患者数量约为1200万人。相关研究表明，痛风及高尿酸血症与许多其他类疾病，包括糖尿病、肥胖、高胰岛素血症、高血压等相关联。最值得注意的是高尿酸血症是引起心血管疾病发病的危险因素，严重的痛风病患者常常因心肌梗塞和外周动脉疾病而危及生命。因此，研发一类有较好抗高尿酸血症和痛风作用的药物，具有十分重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物的制备方法及用途。本专利技术通过如下技术方案实现：本专利技术提供式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：其中：R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；R2和R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；本专利技术优选式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：其中：R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；R2为氢、羟基；R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。本专利技术优选式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：其中：R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；R2为氢、羟基；R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。本专利技术优选如下的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：(1)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2a)(2)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2b)(3)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2c)(4)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3a)(5)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3b)(6)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3c)(7)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3d)(8)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3e)(9)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3f)(10)2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3g)(11)2-(3-氰基-4-邻氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3h)(12)2-(3-氰基-4-间氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3i)(13)2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3j)(14)2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3k)(15)2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3l)(16)2-(3-氰基-4-对甲氧基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3m)(17)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3n)(18)2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3o)(19)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-氨基嘧啶(5a)(20)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-氨基嘧啶(5b)(21)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基4-氨基嘧啶(5c)(22)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基嘧啶(7a)(23)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基嘧啶(7b)(24)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基嘧啶(7c)(25)6-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶(8f)(26)6-二氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶(9f)(27)6-三氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶(10f)本专利技术提供了通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法：4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与氰乙酸乙酯在甲醇钠的催化下环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶；通过类似的方法，4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与丙炔酸乙酯环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氨水氨解得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-氨基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氢气还原得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶。本专利技术提供了一种药物组合物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。含有本专利技术化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScienceandPracticeofPharmacy,19thEd.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20％、优选0.5-10％重量的活性化合物,余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。典型的组合物含有式Ⅰ所示的化合物或其溶剂化物，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：



其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；
R2、R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。


2.权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6环烷基、苯基，所述苯基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代。


3.如权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R2为氢、羟基。


4.如权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R3为氢、羟基、氨基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。


5.如下的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，选自：
(1)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(2)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(3)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(4)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(5)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(6)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(7)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(8)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(9)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(10)2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(11)2-(3-氰基-4-邻氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(12)2-(3-氰基-4-间氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(13)2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(14)2-(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，毛青，赵佳星，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21