一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法技术方案

本发明专利技术属于制药工程技术领域，具体为一种微反应系统及使用其连续制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的方法。本发明专利技术将盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液分别同时泵入包括依次连通的微混合器和振荡式微通道反应器的微反应系统内，进行连续缩合成环反应即得2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶。与现有技术相比，本发明专利技术方法的反应时间缩短至三十分钟以内，副反应得到最大程度抑制，产物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的收率提高至90％以上，操作简便，工艺过程连续，自动化程度高，时空产率高，且能耗大幅降低，成本低，易于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法
本专利技术属于制药工程领域，具体涉及一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法。
技术介绍
2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的结构式为：记为化合物(I)。该化合物是合成维生素B1的重要中间体。德国专利671787、法国专利819596、挪威专利59015、瑞士专利193951及瑞士专利193952等均叙述了以丙二酸酯为起始原料的合成方法。该法先将丙二酸酯与原甲酸三乙酯反应制成乙氧基亚甲基丙二酸酯，再与盐酸乙脒缩合成环生成2-甲基-4-羟基-5-烷氧基羰基嘧啶，继而经氯化、酰氨化和脱水制得化合物(I)。此法合成步骤多、乙氧基亚甲基丙二酸酯与盐酸乙脒的缩合收率仅60％，导致总收率低，无工业应用价值。Todd和Bergel(J.Chem.Soc.,1937,364)则以氰乙酸酯为起始原料，先将其与原甲酸三乙酯反应制成乙氧基亚甲基氰乙酸酯，再与盐酸乙脒缩合，进而经酰氨化和脱水制得化合物(I)。该法较前者缩短了工艺路线，但缺点是乙氧基亚甲基氰乙酸酯与盐酸乙脒缩合的收率仅为32％。美国专利3655716、美国专利3742015、美国专利3900511、美国专利3965141和美国专利3966791均描述了以3-(二甲胺基)丙腈或N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛为起始原料的合成路线。该法先将起始原料转化为中间体3-(二甲基胺)丙烯腈，再与二甲基甲酰胺/三氯氧磷发生Vilsmeier反应生成3-二甲氨基-2-氰基-丙烯醛，继而与O-乙酰基羟胺盐酸盐反应得到(二甲胺基亚甲基)丙二腈，进而经胺化和环合制得化合物(I)。此法合成路线长、工艺复杂，成本高且环境污染重，难以工业化生产。美国专利3689498、美国专利3792076、美国专利3853946及美国专利3901888等先采用上述相同方法制得3-二甲氨基-2-氰基-丙烯醛，再与盐酸羟胺反应生成3-二甲胺基-2-氰基丙烯酰胺，继而与盐酸乙脒缩合后脱水制得化合物(1)。此法仍存在3-(二甲基胺)丙烯腈制备时反应条件苛刻，设备要求高以及N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛价昂的问题。德国专利3641604和欧洲专利55108公开了以乙腈为起始原料的合成路线。该法先将乙腈与甲酸乙酯/甲醇钠反应生成3-羟基丙烯腈钠盐，再经甲酰化、醇解制成3-二甲氧基丙腈，继而经甲酰化、环合和肟化脱水制得化合物(I)。日本专利58128356披露了以3-羟基丙烯腈钠盐为原料，经甲酰化、甲基化、环合和肟化脱水制得化合物(I)的方法。Nishihira和Nakai(KagakuKogaku,1991,55,433)以及Yoshida等(NikkakyoGeppo,1992,45,6)均报道了以丙烯腈为起始原料的合成路线，先将丙烯腈与硝基甲烷反应生成3-二甲氧基丙腈，再经甲酰化、丁基化、环合和肟化脱水制得化合物(I)。合成路线长、工艺复杂以及成本高是这些方法的突出问题。Grewe等(Physiol.Chem.,1936,242,89；Naturwiss,1936,24,657)报道了以丙二腈为起始原料的方法，先将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合制得乙氧基亚甲基丙二腈，再与盐酸乙脒缩合成环制得化合物(I)。此法合成路线简短，但乙氧基亚甲基丙二酸酯与盐酸乙脒缩合的收率太低。美国专利2235638、美国专利2271503、美国专利2184720、德国专利667990、德国专利670635和日本专利55051070也采用了以丙二腈为起始原料的合成路线，先将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合制得乙氧基亚甲基丙二酸酯，再与氨气发生氨解生成(二甲基胺亚甲基)丙二腈，继而与亚氨乙氧基乙烷盐酸盐环合制得化合物(I)。此法的合成路线较短，缺点是最后一步环合反应需1.8当量的昂贵的亚氨乙氧基乙烷盐酸盐，使得总工艺成本偏高。世界专利WO2012/075677、中国专利103261173和陈芬儿等(Org.Process.Res.Dev.,2012,16,57)均叙述了以价廉的氰乙酰胺为起始原料的合成方法。该法先将氰乙酰胺原位脱水生成丙二腈，再与Vilsmeier试剂反应制得(二甲基胺亚甲基)丙二腈，继而与盐酸乙脒缩合成环制得化合物(I)。此法原料成本低、路线简捷，但突出的缺点是(二甲基胺亚甲基)丙二腈与盐酸乙脒缩合的操作繁复、收率低(仅约60％)、反应时间长达15～20小时且能耗高。上述方法均在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供了一种连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，该方法的反应时间极大缩短，工艺过程效率和产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率显著提高，操作简便，自动化程度高，能耗低，成本大幅降低，易于工业化应用。为实现上述目的，本专利技术的第一方面提供了一种使用微反应系统连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和振荡式微通道反应器，所述方法包括以下步骤：(1)将盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液分别同时泵入微混合器内进行混合，得到混合反应物料；(2)步骤(1)中从微混合器流出的混合反应物料紧接着直接进入振荡式微通道反应器内进行连续缩合成环反应；(3)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶；其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式(I)所示的化合物，所述盐酸乙脒为式(II)所示的化合物，所述(二甲基氨亚甲基)丙二腈为式(III)所示的化合物；反应式为：作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中的盐酸乙脒溶液为盐酸乙脒在-20～15℃条件下溶解于含甲醇钠的甲醇溶液制成的溶液；优选地，所述含甲醇钠的甲醇溶液中甲醇钠的摩尔浓度为0.5～7mol/L；优选地，所述步骤(1)中的盐酸乙脒溶液中盐酸乙脒与甲醇钠的摩尔比控制在1:0.7～1.3范围内。作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中的(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液为(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶解于甲醇制成的溶液；优选地，所述步骤(1)中的(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液中(二甲基氨亚甲基)丙二腈的摩尔浓度为0.8～1.8mol/L。作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器(coaxialflowmicromixer)和流动聚焦微混合器(flow-focusingmicromixer)中的任一种。作为一种优选的技术方案，在步骤(1)中，通过调节盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液泵入微混合器的流量比来控制盐酸乙脒与(二甲基氨亚甲基)丙二腈的摩尔比在1:0.6～1.2的范围内。...

【技术保护点】
1.一种使用微反应系统连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，其特征在于，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和振荡式微通道反应器，所述方法包括以下步骤：/n(1)将盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液分别同时泵入微混合器内进行混合，得到混合反应物料；/n(2)步骤(1)中从微混合器流出的混合反应物料紧接着直接进入振荡式微通道反应器内进行连续缩合成环反应；/n(3)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶；/n其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式(I)所示的化合物，所述盐酸乙脒为式(II)所示的化合物，所述(二甲基氨亚甲基)丙二腈为式(III)所示的化合物；反应式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种使用微反应系统连续制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，其特征在于，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和振荡式微通道反应器，所述方法包括以下步骤：
(1)将盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液分别同时泵入微混合器内进行混合，得到混合反应物料；
(2)步骤(1)中从微混合器流出的混合反应物料紧接着直接进入振荡式微通道反应器内进行连续缩合成环反应；
(3)收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶；
其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式(I)所示的化合物，所述盐酸乙脒为式(II)所示的化合物，所述(二甲基氨亚甲基)丙二腈为式(III)所示的化合物；反应式为：





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的盐酸乙脒溶液为盐酸乙脒在-20～15℃条件下溶解于含甲醇钠的甲醇溶液制成的溶液；所述含甲醇钠的甲醇溶液中甲醇钠的摩尔浓度为0.5～7mol/L；所述步骤(1)中的盐酸乙脒溶液中盐酸乙脒与甲醇钠的摩尔比控制在1:0.7～1.3范围内。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液为(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶解于甲醇制成的溶液；所述步骤(1)中的(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液中(二甲基氨亚甲基)丙二腈的摩尔浓度为0.8～1.8mol/L。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任一种。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，通过调节盐酸乙脒溶液和(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液泵入微混合器的流量比来控制盐酸乙脒与(二甲基氨亚甲基)丙二腈的摩尔比在1:0.6～1.2的范围内；所述微混合器内的温度控制在-10～100℃的范围内。


6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微反应系统还包括进料泵、气液分离器和背压阀，所述微混合器的一个入口与盐酸乙脒溶液进料泵连接，所述微混合器的另一个入口与(二甲基氨亚甲基)丙二腈溶液进料泵连接，所述微混合器的出口与振荡式微通道反应器的入口连接，所述振荡式微通道反应器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1～2.5Mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1～2Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2～0.5Mpa。


7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的振荡式微通道反应器包括至少一个反应板、至少一块换热板；所述换热板与反应板紧贴安装成一个整体，所述反应板设置有至少一个进口通道、至少一个出口通道...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，姜梅芬，程荡，黄华山，刘敏杰，王路路，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31