异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，特别涉及异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
病菌感染导致的高发病率和死亡率已经对人类的健康和生存造成严重的威胁。抗菌药物(包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物)的过度使用和滥用使得病菌的耐药性日益增加，并且，这种滥用亦使得耐药致病菌的种类急剧增加。因此，设计合成具有高效，低毒以及不易引起病菌耐药性的新型抗菌药物变得异常迫切。嘌呤被认为是自然界中最普遍和功能最广泛的氮杂环化合物之一。嘌呤支架是RNA和DNA中腺嘌呤和鸟嘌呤的核心结构片段。一些天然存在的和合成的嘌呤被用作抗肿瘤药，抗病毒药和抗寄生虫药以及腺苷受体配体。因此，亟需提供一种低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性的抗菌化合物或药物。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的目的之一在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的目的之二在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供一种药物。本专利技术的目的之四在于提供异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌的药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术的构思：本专利技术利用药物设计拼合原理，在嘌呤结构上通过异丙醇桥接含不同取代基的唑类化合物，设计合成了一系列结构新颖的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物。经体外抗微生物活性检测发现，所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有良好抑制活性效果。利用所述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐制备抗菌药物，具有低毒性、高活性，且不易引起病菌耐药性；能够为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的病菌以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。根据本专利技术的目的之一，本专利技术提供了式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1表示烷胺基、环胺基、胺基衍生物、含氮非唑类杂环或唑类杂环；R2表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基。优选的，所述唑类杂环选自咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑或咔唑中的一种；更优选的，所述唑类杂环是咪唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑。唑类杂环是一类重要的芳香杂环，其含有丰富的电子，易于通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物细胞中的活性靶点发生相互作用，能够改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性。优选的，所述烷基的碳数为1-12；进一步优选的，所述烷基的碳数为1-9；更优选的，所述烷基的碳数为1、3、5、7、9。优选的，所述烷基衍生物包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或羟乙基。优选的，所述烯基的碳数为3-11；进一步优选的，所述烯基的碳数为3-9；更优选的，所述烯基的碳数为3、4、5。优选的，所述炔基的碳数为3-11；进一步优选的，所述炔基的碳数为3-9；更优选的，所述炔基的碳数为3、4、5。优选的，所述芳基包括苄基或卤苄基；进一步优选的，所述卤苄基为含F或Cl的苄基。优选的，式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。进一步优选的，异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的结构式如下化合物中的一种：根据本专利技术的目的之二，本专利技术提供了上述异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中加入唑类化合物、式II所示的中间体II和碱催化剂，反应，即得式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物。优选的，所述中间体II的制备方法，包括以下步骤：将嘌呤与环氧氯丙烷溶于溶剂中，混合，发生环氧化反应，即制得。进一步优选的，所述环氧化反应的温度为60-80℃；所述溶剂为乙腈。更优选的，所述中间体II的制备方法参考文献“HuYY,BheemanaboinaRRY,BattiniNetal.Sulfonamide-derivedfour-componentmolecularhybridsasnovelDNA-targetingmembraneactivepotentiatorsagainstclinicalEscherichiacoli.Mol.Pharmaceut.16(3),1036–1052(2019).”所公开的方法进行制备。优选的，所述碱催化剂为无机碱；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；更优选的，所述无机碱为碳酸钾。优选的，所述中间体II与所述唑类化合物的摩尔比为1:(1-2)；进一步优选的，所述中间体II和所述唑类化合物的摩尔比为1:1。优选的，所述碱催化剂的用量为过量，所述碱催化剂的质量为中间体II的质量的2倍以上，如2倍、3倍、4倍等。优选的，所述反应的温度为50-90℃，反应的时间为8-24小时；进一步优选的，所述反应的温度为60-80℃，反应的时间为12-24小时。优选的，式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物溶于有机溶剂中，加入酸，反应，即制得式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物的药学上可接受的盐。优选的，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的至少一种。优选的，所述酸为可药用酸，所述可药用酸为盐酸、硝酸、醋酸或硫酸中的一种。根据本专利技术的目的之三，本专利技术提供了一种药物，包含上述式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。优选的，所述辅料为药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。优选的，所述填充剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素或粉状纤维素。优选的，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌。优选的，所述崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。优选的，所述粘合剂包括羟丙甲基纤维素或聚乙二醇。优选的，所述助流剂包括滑石粉、无水胶体二氧化硅或微粉硅胶。优选的，所述药物的剂型为任意剂型；进一步优选的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂或纳米制剂中的一种。根据本专利技术的目的之四，本专利技术提供异了丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。优选的，所述菌为革兰氏菌，革兰氏菌包括革兰阳性菌和/或革兰阴性菌。优选的，所述革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐：



其中，R1表示烷胺基、环胺基、胺基衍生物、含氮非唑类杂环或唑类杂环；R2表示氢、烷基或烷基衍生物、烯基或烯基衍生物、炔基或炔基衍生物、芳基、氰基、酰基、酯基或羧基。


2.根据权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述唑类杂环选自咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、三唑、四唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、咔唑或任意唑类衍生物中的任一种。


3.根据权利要求1所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基的碳数为1-12；所述烯基的碳数为3-11；所述炔基的碳数为3-11；所述芳基为苄基或卤苄基；
所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐或硫酸盐。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物中的一种：








5.权利要求1-4中任一项所述的异丙醇桥接的嘌呤唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



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【专利技术属性】
技术研发人员：张嘉恒，扈圆圆，潘光兴，杨志雄，于聪伟，李铁军，胡春芳，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学深圳，
类型：发明
国别省市：广东;44