用于口服给药的依达拉奉混悬剂制造技术

本申请提供具有优异的生物利用度的用于口服给药的依达拉奉混悬剂。预期由此可减轻ALS患者和照料者的负担。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服给药的依达拉奉混悬剂[
]本专利技术涉及用于口服给药的依达拉奉混悬剂，并且涉及制备所述用于口服给药的依达拉奉混悬剂的药盒。[
技术介绍
]依达拉奉是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(参见下式)：[化学式1]并且已知其除了作为脑部功能正常化药剂之外，还作为ALS(肌萎缩侧索硬化)治疗剂的制药用途(专利文献1和2)。作为一种运动神经元疾病，ALS是由诸如手无力、手指运动障碍以及上肢的肌束收缩的初期症状，通过诸如肌肉萎缩和/或肌无力、延髓麻痹和肌束收缩的症状，导致呼吸衰竭的难治性疾病。根据发病部位，ALS分为上肢、延髓、下肢和混合型。在所有这些类型中，随着症状的发展，全身性肌肉群受到影响。ALS的病因尚未充分阐明。已经提出了以下假设作为ALS的主要病因：(1)自身免疫理论(出现针对Ca通道的自身抗体)；(2)过度兴奋性氨基酸和/或毒性理论(细胞外谷氨酸增加和谷氨酸转运障碍)；(3)氧化应激障碍理论(Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)遗传异常和自由基引起的神经细胞损伤)；(4)细胞骨架障碍理论(运动神经细胞中神经丝的蓄积和包涵体的出现)；和(5)神经营养因子缺乏。目前，依达拉奉用作ALS治疗剂。但是，作为ALS治疗剂的依达拉奉仅以注射剂的形式提供，需要一种对患者和照料者负担较小且从QOL角度而言是优选的口服给药的药品，。然而，与直接向血液中给药的注射剂不同，对于诸如从胃肠道吸收和首过效应的多种因素影响生物利用度的口服给药的药品，获得与注射剂生物学等效的药品是困难的。作为用于口服给药的药品，固体药品如片剂和胶囊剂是常见的。然而，当直接服用这些剂型的药品时，预期吞咽能力下降的ALS患者难以服用所述药品。对于这些患者，口服给药形式如液体和混悬剂是期望的。非专利文献1-3描述了依达拉奉的CMC-Na混悬剂。然而，据描述，当将这些混悬剂向动物给药时，它们都具有低的生物利用度。专利文献3中记载了使用黄芪胶水溶液的用于口服给药的依达拉奉溶液，并且记载在大鼠中获得了足够的血液浓度。然而，其在血液中的浓度低于非专利文献1-3中描述的CMC-Na混悬剂的结果，并且该文献中描述的药品也不具有与注射剂相当的生物利用度。为了克服混悬剂中的低生物利用度，专利文献4描述了具有优异吸收性的依达拉奉溶液。但是，由于依达拉奉在水中的溶解度低，该溶液的剂量高达100mL，因此从患者的药物依从性的角度来看是不优选的。[相关技术][专利文献][专利文献1]日本专利公开第H5-31523号。[专利文献2]日本专利第3758164号。[专利文献3]日本专利申请公开第2004-91441号。[专利文献4]国际公开第WO2018/134243号。[非专利文献][非专利文献1]JournalofPharmaceuticalSciences103：730-742，2014。[非专利文献2]InternationalJournalofPharmaceutics515(2016)490-500[非专利文献3]DrugDelivery，24：1，962-978。[专利技术概述][专利技术要解决的问题]本专利技术旨在提供用于口服给药的依达拉奉混悬剂，其可以减轻ALS患者和照料者的负担，并可以达到与注射剂相当的ALS治疗效果。[解决问题的手段]本申请专利技术人进行了深入研究，结果发现，通过混合分散剂，依达拉奉颗粒可以均匀地分散于水中，并可保持分散状态，并且即使在储存后依达拉奉颗粒沉降的情况下，通过轻轻摇动可以使依达拉奉颗粒迅速再分散，从而可以制备药学上优异的用于口服的依达拉奉混悬剂。另外，根据非专利文献1-3的发现，基于之前的动物实验结果，从生物利用度的角度而言，制备的用于口服给药的依达拉奉混悬剂被认为是不利的混悬剂。然而，本专利技术人发现，当向人类给药时，混悬剂表现出出乎意料的优异生物利用度，并因此完成了本专利技术。用于解决所述问题的手段是下列＜1＞-＜23＞，但不限于这些。＜1＞用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂，其含有：依达拉奉颗粒；分散剂；和水。＜2＞根据＜1＞所述的混悬剂，其中所述分散剂是显示1％或更高的透射散射光强度的分散剂。＜3＞根据＜1＞所述的混悬剂，其中所述分散剂是显示80度或更小的接触角的分散剂。＜4＞根据＜1＞所述的混悬剂，其中所述分散剂是选自聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖脂肪酸酯和聚山梨醇酯中的一种或两种。＜5＞根据＜4＞所述的混悬剂，其中所述分散剂是选自聚乙烯醇和甲基纤维素中的一种或两种。＜6＞根据＜4＞或＜5＞所述的混悬剂，其中所述分散剂是聚乙烯醇。＜7＞根据＜4＞-＜6＞中任一项所述的混悬剂，其中所述聚乙烯醇具有86.5-89.0的皂化度，并且其4％水溶液在20℃下具有3mm2/s-55.7mm2/s的运动粘度。＜8＞根据＜1＞-＜7＞中任一项所述的混悬剂，其中所述分散剂的混合量为0.001％(w/v)-1.0％(w/v)。＜9＞根据＜1＞-＜8＞中任一项所述的混悬剂，其还含有增稠剂。＜10＞根据＜9＞所述的混悬剂，其中所述增稠剂是选自黄原胶和黄芪胶粉中的一种或两种。＜11＞根据＜9＞或＜10＞所述的混悬剂，其中所述增稠剂是黄原胶。＜12＞根据＜9＞-＜11＞中任一项所述的混悬剂，其中所述增稠剂的混合量为0.1％(w/v)-1.2％(w/v)。＜13＞根据＜1＞-＜12＞中任一项所述的混悬剂，其中所述混悬剂中依达拉奉颗粒具有10μm-100μm的D50粒径和50μm-300μm的D90粒径。＜14＞根据＜1＞-＜13＞中任一项所述的混悬剂，其中所述依达拉奉颗粒的混合量为0.06％(w/v)-36％(w/v)。＜15＞根据＜1＞-＜14＞中任一项所述的混悬剂，其还含有选自甜味剂、稳定剂和pH调节剂中的一种或多种添加剂。＜16＞根据＜1＞-＜15＞中任一项所述的混悬剂，其具有50mPa·s-1750mpa·s的粘度。＜17＞根据＜1＞-＜16＞中任一项所述的混悬剂，其具有1g/mL-1.5g/mL的密度。＜18＞根据＜1＞-＜17＞中任一项所述的混悬剂，其中当根据日本药典进行溶出试验(试验溶液：第一溶液；并且桨叶转速：50rpm)时，所述试验开始30分钟后依达拉奉的溶出度为80％或更高。＜19＞用于制备用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂的药盒，其含有：(A)含有依达拉奉颗粒的固体组合物；和(B)分散剂溶液。＜20＞用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂，其特征在于，当将含有90-120mg依达拉奉的混悬剂向人类口服给药时，血浆中的依达拉奉显示500-2500ng/mL的平均Cmax和1000-2500h*ng/mL的平均AUC0-∞。＜21＞用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂，其特征在于，当使用依达拉奉注射剂作为对照药品来进行其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂，其包含：/n依达拉奉颗粒；/n分散剂；和/n水。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181102 JP 2018-2076461.用于人类口服给药的依达拉奉混悬剂，其包含：
依达拉奉颗粒；
分散剂；和
水。


2.根据权利要求1所述的混悬剂，其中所述分散剂是显示1％或更高的透射散射光强度的分散剂。


3.根据权利要求1所述的混悬剂，其中所述分散剂是显示80度或更小的接触角的分散剂。


4.根据权利要求1所述的混悬剂，其中所述分散剂是选自聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖脂肪酸酯和聚山梨醇酯中的一种或两种。


5.根据权利要求4所述的混悬剂，其中所述分散剂是选自聚乙烯醇和甲基纤维素中的一种或两种。


6.根据权利要求4或5所述的混悬剂，其中所述分散剂是聚乙烯醇。


7.根据权利要求4-6中任一项所述的混悬剂，其中所述聚乙烯醇具有86.5-89.0的皂化度，并且其4％水溶液在20℃下具有3mm2/s-55.7mm2/s的运动粘度。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的混悬剂，其中所述分散剂的混合量为0.001％(w/v)-1.0％(w/v)。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的混悬剂，其还包含增稠剂。


10.根据权利要求9所述的混悬剂，其中所述增稠剂是选自黄原胶和黄芪胶粉中的一种或两种。


11.根据权利要求9或10所述的混悬剂，其中所述增稠剂是黄原胶。


12.根据权利要求9-11中任一项所述的混悬剂，其中所述增稠剂的混合量为0.1％(w/v)-1.2％(w/v)。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的混悬剂，其中所述混悬剂中依达拉奉颗粒具有10μm-100μm的D50粒径和50μm-300μm的D90粒径。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的混悬剂，其中所述依达拉奉颗粒的...

【专利技术属性】
技术研发人员：羽山哲生，高桥朋弘，大村朋幸，林昂司，松田宗智，宫泽忠，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP