一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，采用了独特的合成方法来进行制备。本发明专利技术解决了现有抗生素药物帕尼培南的制备中原材料较贵、生产过程周期长、收率低和纯度低等问题。本发明专利技术为帕尼培南的合成提供了一种高效、高收率、纯度高、周期短且生产成本低的制备工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺
本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺。
技术介绍
帕尼培南(Panipenem，1)，化学名为(5R，6S)-2-[(3S)-1-(乙酰亚氨基吡咯烷-3-基)硫基]-6[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素，1993年首次在日本上市[]。临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性，且不良反应发生率较低，机体耐受性良好。临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等，对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80％，对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切。帕尼培南的合成方法有：USP4552873和EPO161546两篇专利中记载了以帕尼培南母核与其亚胺化的侧链缩合对接，再脱保护得到帕尼培南，缺点是：亚胺化的产率较低，副反应多，导致帕尼培南的收率较低，生产成本高；Tesuo，M.；Yulio，S.；Toshihiko，H.；etal.SysthesisandinvitroactivityofnewcarbapenemRS-533[J].TheJournalofAntibiotics，1983，36(8)：1034-1039.中记载了Shinichi课题组以4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮为起始原料合成帕尼培南母核与其未亚胺化的侧链缩合对接，再经脱保护和亚胺化反应得到帕尼培南，该法在合成帕尼培南母核时虽然反应步骤较少，但总收率仅约为24.5％，且需要丁基锂和氯化二乙基铝等特殊试剂，反应无水条件要求较高，反应温度-60℃，需在液氮或干冰中才能达到，生产成本高，不适合工业生产。另一类方法是由磷酰化母核II与亚胺乙基化的侧链V反应生成带双保护基的帕尼培南VI(也称双保护帕尼培南或双保护中间体)，然后通过催化氢化还原得到帕尼培南。其中USRE34960、EP0161546中R为苄基或取代的苄基；CN200710041209公开的方法则将保护基R换为烯丙基或取代的烯丙基。R为烯丙基或取代烯丙基基团时，大部分中间体为油状物，给分离提纯带来困难；而R为苄基或取代的苄基时，双保护中间体(IV)在前述专利所报道的溶剂体系(乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮)中溶解性很差，在反应体系中往往形成浆状物，分离提纯也很困难；同时，该中间体较差的溶解性使其在后续氢化过程中需要加热至40℃以上才能溶解，造成体系中生成产物的分解率大大增加，从而使产物收率和质量下降。
技术实现思路
针对上述
技术介绍
中的不足之处，本专利技术解决了现有抗生素药物帕尼培南的制备中原材料较贵、生产过程周期长、收率低和纯度低等问题。本专利技术为帕尼培南的合成提供了一种高效、高收率、纯度高、周期短且生产成本低的制备工艺。本专利技术提供了如下的技术方案，一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，具体的反应步骤如下：S1:向反应瓶中加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯、碘化钠、甲苯、三乙胺、六甲基二硅氮烷，升温至40℃-50℃搅拌；用甲苯稀释后于45℃减压浓缩，冷却至10℃以下；过滤，氮气保护下，向滤液中加入氮杂环酮、无水溴化锌，反应完全后，减压浓缩，加入甲醇、甲磺酸，搅拌后过滤，滤饼依次用甲苯、丙酮洗涤，减压干燥得到产物；S2:将S1步骤中的产物和乙醇加入反应瓶中，滴加对甲苯磺酸，反应完全，减压浓缩，然后用乙酸乙酯重结晶，得到产物；S3：将S2步骤中的产物和二苯氧基磷酰氯加入反应瓶中，冷却，在氮气保护下滴加二异丙基乙胺，于此温度下反应30min；再加入二苯氧基磷酰氯和(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，滴加完毕后反应40～60min，TLC监测反应完全，将析出的固体物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到产物；S4:将S3步骤中的产物溶解于磷酸缓冲溶液中,用碳酸氢钠调至pH8.5,加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,室温搅拌,反应液上用含丙酮的水溶液洗脱,收集含帕尼培南的流出液,冷冻干燥得白色固体粉末,所得粗品用水-乙醇重结晶,得白色结晶性粉末。为了对本技术方案进行进一步补充，S1步骤中，2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯与六甲基二硅氮烷的质量比为4:1～6:1；氮杂环酮与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1.5:1～2:1。为了对本技术方案进行进一步补充，S2步骤中，乙醇与对甲苯磺酸的质量比为5:1～7:1，S1步骤中的产物与对甲苯磺酸的摩尔比为1.2:1～2:1。为了对本技术方案进行进一步补充，S3步骤中，二异丙基乙胺与S2步骤中的产物的质量比例为6:1～8:1；二异丙基乙胺与二苯氧基磷酰氯的摩尔比为1.25:1～1.4:1。有益效果：本专利技术解决了现有抗生素药物帕尼培南的制备中原材料较贵、生产过程周期长、收率低和纯度低等问题。本专利技术为帕尼培南的合成提供了一种高效、高收率、纯度高、周期短且生产成本低的制备工艺。具体实施方式下面对本专利技术进行具体描述，一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，具体反应步骤如下：一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，具体的反应步骤如下：S1:向反应瓶中加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯、碘化钠、甲苯、三乙胺、六甲基二硅氮烷，升温至40℃-50℃搅拌；用甲苯稀释后于45℃减压浓缩，冷却至10℃以下；过滤，氮气保护下，向滤液中加入氮杂环酮、无水溴化锌，反应完全后，减压浓缩，加入甲醇、甲磺酸，搅拌后过滤，滤饼依次用甲苯、丙酮洗涤，减压干燥得到产物；S2:将S1步骤中的产物和乙醇加入反应瓶中，滴加对甲苯磺酸，反应完全，减压浓缩，然后用乙酸乙酯重结晶，得到产物；S3：将S2步骤中的产物和二苯氧基磷酰氯加入反应瓶中，冷却，在氮气保护下滴加二异丙基乙胺，于此温度下反应30min；再加入二苯氧基磷酰氯和(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，滴加完毕后反应40～60min，TLC监测反应完全，将析出的固体物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到产物；S4:将S3步骤中的产物溶解于磷酸缓冲溶液中,用碳酸氢钠调至pH8.5,加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,室温搅拌,反应液上用含丙酮的水溶液洗脱,收集含帕尼培南的流出液,冷冻干燥得白色固体粉末,所得粗品用水-乙醇重结晶,得白色结晶性粉末。S1步骤中，2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯与六甲基二硅氮烷的质量比为4:1～6:1；氮杂环酮与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1.5:1～2:1。S2步骤中，乙醇与对甲苯磺酸的质量比为5:1～7:1，S1步骤中的产物与对甲苯磺酸的摩尔比为1.2:1～2:1。S3步骤中，二异丙基乙胺与S2步骤中的产物的质量比例为6:1～8:1；二异丙基乙胺与二苯氧基磷酰氯的摩尔比为1.25:1～1.4:1。实施例1一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，具体反应步骤如下：S1:向反应瓶中加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯(0.33Kg，3.4m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，其特征在于：具体的反应步骤如下：/nS1:向反应瓶中加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯、碘化钠、甲苯、三乙胺、六甲基二硅氮烷，升温至40℃-50℃搅拌；用甲苯稀释后于45℃减压浓缩，冷却至10℃以下；过滤，氮气保护下，向滤液中加入氮杂环酮、无水溴化锌，反应完全后，减压浓缩，加入甲醇、甲磺酸，搅拌后过滤，滤饼依次用甲苯、丙酮洗涤，减压干燥得到产物；/nS2:将S1步骤中的产物和乙醇加入反应瓶中，滴加对甲苯磺酸，反应完全，减压浓缩，然后用乙酸乙酯重结晶，得到产物；/nS3：将S2步骤中的产物和二苯氧基磷酰氯加入反应瓶中，冷却，在氮气保护下滴加二异丙基乙胺，于此温度下反应30min；再加入二苯氧基磷酰氯和(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，滴加完毕后反应40～60min，TLC监测反应完全，将析出的固体物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到产物；/nS4:将S3步骤中的产物溶解于磷酸缓冲溶液中,用碳酸氢钠调至pH8.5,加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,室温搅拌,反应液上用含丙酮的水溶液洗脱,收集含帕尼培南的流出液,冷冻干燥得白色固体粉末,所得粗品用水-乙醇重结晶,得白色结晶性粉末。/n...

【技术特征摘要】
1.一种抗生素药物帕尼培南的制备工艺，其特征在于：具体的反应步骤如下：
S1:向反应瓶中加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯、碘化钠、甲苯、三乙胺、六甲基二硅氮烷，升温至40℃-50℃搅拌；用甲苯稀释后于45℃减压浓缩，冷却至10℃以下；过滤，氮气保护下，向滤液中加入氮杂环酮、无水溴化锌，反应完全后，减压浓缩，加入甲醇、甲磺酸，搅拌后过滤，滤饼依次用甲苯、丙酮洗涤，减压干燥得到产物；
S2:将S1步骤中的产物和乙醇加入反应瓶中，滴加对甲苯磺酸，反应完全，减压浓缩，然后用乙酸乙酯重结晶，得到产物；
S3：将S2步骤中的产物和二苯氧基磷酰氯加入反应瓶中，冷却，在氮气保护下滴加二异丙基乙胺，于此温度下反应30min；再加入二苯氧基磷酰氯和(3S)-3-乙酰硫基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，滴加完毕后反应40～60min，TLC监测反应完全，将析出的固体物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到产物；
S4:将S3步骤中的产物溶解于磷酸缓冲溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张彩慧，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32