一种卡格列净复方控释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡格列净复方控释片及其制备方法，复方控释片，包含有盐酸二甲双胍的片芯、包围片芯的带有孔道的半透膜层、卡格列净速释层和防潮层。制备方法是：制备盐酸二甲双胍片芯、对二甲双胍片芯进行半透膜包衣和打孔、包制卡格列净速释层、包防潮层。该控释片剂能提高卡格列净体外溶出度，同时能持续二甲双胍24h释药，将服用次数减少为一日一次。而且药物在体内缓慢释放，维持稳定的血药浓度，提高了药物使用的安全性，片重减小，提高患者的口服舒适度。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净复方控释片及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域。具体而言，本专利技术涉及一种复方卡格列净盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。
技术介绍
卡格列净，化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，结构如式(1)所示，分子式C24H25FO5S，CAS号为842133-18-0。卡格列净是一种选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型，SGLT2是其中一种亚型，在近肾小管表达，参与大部分管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，临床用于II型糖尿病。卡格列净片(canagliflozin，商品名：)由美国强生旗下杨森制药(Janssen)和日本三菱田边制药(MitsubishiTanabePharma)共同开发，该产品于2013年03月29日获得FDA批准上市，2013年11月15日获EMA批准上市，2017年09月获NPMA批准上市。卡格列净是强生公司目前最有前途的药物之一，Janssen公司具有该药品在北美、南美、欧洲、中东、澳大利亚、新西兰、非洲等国家的销售权。卡格列净水溶性较差，在pH1.0-pH8.0的水性介质中几乎不溶。相关资料和专利报道卡格列净晶型有半水合物晶型I、无定型II、一水合物及多种无水物晶型，其中半水合物晶型最稳定，是上市产品所使用的晶型。FDA说明书中公布卡格列净口服绝对生物利用度为65％，卡格列净属于生物药剂学分类系统BCSIV类药物，提高制剂的体外溶出度是目前急需改进的技术。盐酸二甲双胍分子式C4H11N5.HCl，分子量为165.62，结构式如式(2)所示。盐酸二甲双胍主要作用于胰岛外组织，抑制肠道吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用和摄入，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具有降低胰岛素抵抗的作用，临床上主要用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症患者。盐酸二甲双胍作为口服降血糖药物的缺点在于半衰期短，生物利用度低，给药剂量大，每日给药次数多，胃肠道不良反应发生率高等缺点。公开号为CN106176718A的专利申请文件公开了一种复方卡格列净二甲双胍片，包含二甲双胍100份、卡格列净2-4份、药学上可接受的辅料30-100份，将卡格列净和二甲双胍结合制成复方颗粒剂，协同发挥作用，用于治疗II型糖尿病，存在的问题服用次数过多，血压浓度波动大，依从性不高。因此需要开发成缓控释制剂来提高生物利用度、减少服药次数、降低不良反应发生率。与普通制剂相比，缓控释制剂通过降低释药速率来延长给药间隔，既能减少用药次数，提高患者依从性，而且能使人体维持较长时间的血药浓度，避免“峰谷”现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性。目前已上市的复方卡格列净盐酸二甲双胍缓释片，商品名为该制剂包含盐酸二甲双胍缓释制剂的第一层和卡格列净的第二层；和最外层任选的包衣膜。其中缓释二甲双胍部分由二甲双胍、缓释材料和药学可接受的赋形剂组成，制备方法是一种骨架缓释技术，该上市剂型存在问题是由于采用骨架制备缓释二甲双胍，由于二甲双胍溶解度大，需要较多缓释材料来形成缓释效果，因此片剂质量体积相对亚洲人而言过大，服药存在吞咽困难，而且骨架型缓释片达成的缓释效果只能维持12小时，仍需要每天服药2次，患者接受度和依从性不高，因此不利于上市推广应用。公开号为CN111870585A的专利申请文件公布了一种盐酸二甲双胍控释片的制备方法，其工艺概要为将盐酸二甲双胍与填充剂、缓释材料压制成片芯后，再将片芯包裹缓释衣膜，片芯的缓释材料和片芯外的缓释衣膜形成控释药物的双重控释系统。这和目前上市的骨架缓释制剂都存在以下问题：①释药不均，有突释或不释药现象；②片剂的片重大，服药吞咽困难；③片芯缓释制备过程使用骨架材料一般都粘性大，生产过程中清洁困难；④体外释放度较低，一般骨架材料的缓释片体外释放时间只能达到12小时以内，不能达到24小时内释放。
技术实现思路
针对盐酸二甲双胍可压性差，现有盐酸二甲双胍缓释片体型较大，难以下咽，患者顺应性低，且仅能维持12小时缓释效果的问题，以及卡格列净水溶性差，体内生物利用度低的问题，本专利技术的目的在于提供一种卡格列净盐酸二甲双胍的复方制剂，该控释片剂能提高卡格列净体外溶出度，同时能持续二甲双胍24h释药，将服用次数减少为一日一次。而且药物在体内缓慢释放，维持稳定的血药浓度，提高了药物使用的安全性，片重减小，提高患者的口服舒适度。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了以下技术方案：一种一种卡格列净复方控释片及其制备方法，主药卡格列净和盐酸二甲双胍分别属于SGLT2抑制剂类和双胍类，二者降糖机制不同，联合用药具有协同作用，还能够减少不良反应。具体来说，上述复方卡格列净二甲双胍控释片，包括以下(a)-(d)四个部分：(a)由盐酸二甲双胍、水溶性粘合剂、选择性吸收促进剂和润滑剂组成的片芯；所述片芯中含药学有效剂量的盐酸二甲双胍，质量百分比例为60-99％，优选为65-95％，更优选为70-90％。水溶性粘合剂比例为2-30％，优选为4-25％，更优选为6-20％。所述选择性吸收促进剂比例为0.1-10％，优选为1-8％，更优选为2-6％。所述片芯还包括任选地润滑剂，比例为0.01-3％，优选为0.1-2％，更优选为0.5-1.5％；以上均为质量百分数。所述粘合剂选自于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或几种。所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠。所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种。(b)包围该片芯的带有1个或2个孔道的控释衣层，所述控释衣膜层包括半透膜和致孔剂。其中，所述半透膜选自醋酸纤维素，型号可以是CA-320S、CA-398-10或者两者的混合物。比例为80-100％，优选85-100％，最优选90-100％。所述致孔剂选自聚乙二醇，优选型号为PEG3350。所述聚乙二醇PEG3350比例为0-20％，优选0-15％，最优选0-10％。以上均为质量分数。(b)包围该控释衣层的卡格列净速释层，由卡格列净和选择性粘合剂组成；所述卡格列净速释层包括卡格列净40-95％，优选45-90％，更优选50-85％；所述粘合剂比例为5-60％，优选10-55％，更优选15-50％；以上均为质量分数。卡格列净为卡格列净晶体或其半水合物晶体(购自天津福和科技发展有限公司)，其粒径分布控制在D90≤50um。水溶性粘合剂，选自羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E15、羟丙基纤维素EF、羟丙基纤维素JF、羟丙基纤维素LF、羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素L、羟丙基纤维素M、聚维酮K30、聚维酮K90的一种或几种。(c)包围卡格列净速释层的防潮型薄膜包衣层所述薄膜衣层为防潮型包衣材料，选自于羟丙甲纤维素、聚乙烯醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡格列净复方控释片，其特征在于，包括以下（a）-（d）四个部分：/n（a）由盐酸二甲双胍、水溶性粘合剂、选择性吸收促进剂和润滑剂组成的片芯；/n（b）包围该片芯的带有1个或2个孔道的控释衣层；/n（c）包围该控释衣层的卡格列净速释层，由卡格列净和选择性粘合剂组成；/n（d）包围卡格列净速释层的防潮型薄膜包衣层。/n

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净复方控释片，其特征在于，包括以下（a）-（d）四个部分：
（a）由盐酸二甲双胍、水溶性粘合剂、选择性吸收促进剂和润滑剂组成的片芯；
（b）包围该片芯的带有1个或2个孔道的控释衣层；
（c）包围该控释衣层的卡格列净速释层，由卡格列净和选择性粘合剂组成；
（d）包围卡格列净速释层的防潮型薄膜包衣层。


2.根据权利要求1所述的卡格列净复方控释片，其特征在于，（a）部分：所述片芯中含药学有效剂量的盐酸二甲双胍，质量百分比例为60-99%；水溶性粘合剂比例为2-30%；所述选择性吸收促进剂比例为0.1-10%；所述片芯还包括润滑剂，比例为0.01-3%；以上均为质量百分数；
所述粘合剂选自于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮的一种或几种；
所述吸收促进剂为十二烷基硫酸钠；
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种。


3.根据权利要求1所述的卡格列净复方控释片，其特征在于，（b）部分：所述控释衣层包括半透膜和致孔剂；
其中，所述半透膜选自醋酸纤维素；所述致孔剂选自聚乙二醇，比例为0-20质量%。


4.根据权利要求1所述的卡格列净复方控释片，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兰娥，潘新，殷学治，计莹，
申请(专利权)人：浙江诺得药业有限公司，上海天鹤年药业有限公司，浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33