一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统技术方案

本发明专利技术提供了一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统的制备方法与应用，通过简便快速的方法将MIT和HYD共同荷载于金属有机框架ZIF

【技术实现步骤摘要】
一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]近年来，每年诊断出超过1000万例新癌症病例，2018年，约有960万例患者死于该疾病。在接下来的二十年中，这一数字预计将增长约70％。肿瘤免疫治疗是在肿瘤免疫学基础上发展起来的一种新的治疗方法，其特征是通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应。当下，肿瘤免疫疗法已经发展为继手术、放疗、化疗之外的第四大支柱。
[0004]肿瘤化学免疫联合治疗是一种很有潜力的提高抗肿瘤疗效的方法。化疗药物能通过增强肿瘤细胞免疫原性，从而激活抗肿瘤免疫反应。
[0005]细胞焦亡(Pyroptosis)又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。研究表明化疗能引起细胞焦亡，其中关键蛋白GSDME在化疗药物的作用下，通过caspase
‑
3的切割作用获得活性的GSDME
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N端结构域。GSDME
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N在细胞膜上寡聚并穿膜成孔，最终导致细胞裂解性死亡，诱导强烈的炎症反应，从而更充分地激活淋巴细胞，引起更强烈的抗肿瘤免疫。然而专利技术人发现在大部分肿瘤细胞中，由于启动子区的DNA甲基化，GSDME的表达往往是沉默的。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术中存在的启动子区的DNA甲基化，导致GSDME的表达沉默的问题，本专利技术提出一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统及其制备方法和应用。将化疗药物以及DNA甲基化抑制剂共同包载于金属有机框架纳米系统，一方面通过DNA甲基化抑制剂，使肿瘤细胞中GSDME蛋白的表达上调；另一方面通过化疗药物，引起caspase
‑
3对GSDME蛋白的切割，产生GSDME
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N端结构域，从而使肿瘤细胞发生细胞焦亡，诱导强烈的炎症反应，促进抗肿瘤免疫反应的形成，实现化疗
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免疫联合抗肿瘤治疗。
[0007]具体地，本专利技术是通过如下所述的技术方案实现的：
[0008]本专利技术第一方面，提供了一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统，包括：靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物，活性药物荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面修饰靶向功能材料。
[0009]本专利技术第二方面，提供一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统的制备方法，将活性药物加入至金属盐溶液中，再将金属盐溶液与配体溶液混合反应，金属离子与配体形成金属有机框架材料，在形成金属有机框架材料过程中活性药物被荷载进入金属有机框架材料的孔隙中形成给药前体材料，将给药前体材料分散至靶向功能材料溶液中混合
均匀，分离获得的固体即为基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统。
[0010]本专利技术第三方面，提供一种增强免疫药物或抗肿瘤药物，包括基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统。
[0011]本专利技术第四方面，提供一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统在制备增强免疫药物或抗肿瘤药物中的应用。
[0012]本专利技术一个或多个实施例具有以下有益效果：
[0013](1)本专利技术提供的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统，不仅解决了小分子药物稳定性低的问题，还解决了小分子药物在发挥协同作用时的同时递送问题。
[0014](2)本专利技术通过靶向修饰，能够使基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统实现特异性主动靶向至靶部位。
[0015](3)本专利技术提供的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统显示较强的细胞毒性，且对肿瘤细胞的靶向性高，为增强体内抗肿瘤选择性提供可能。
[0016](4)本专利技术提供的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统利用化疗和免疫治疗联合治疗，增强了化疗药的免疫效应，表现出良好的抗肿瘤效果。
附图说明
[0017]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：
[0018]图1为本专利技术实施例2的(M+H)@ZIF/HA透射电子显微镜照片；
[0019]图2为本专利技术实施例3的(M+H)@ZIF/HA体外细胞毒性实验表征图；
[0020]图3为本专利技术实施例4的(M+H)@ZIF/HA体内抗肿瘤效应表征图。
具体实施方式
[0021]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0022]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0023]研究表明化疗能引起细胞焦亡，其中关键蛋白GSDME在化疗药物的作用下，通过caspase
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3的切割作用获得活性的GSDME
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N端结构域。GSDME
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N在细胞膜上寡聚并穿膜成孔，最终导致细胞裂解性死亡，诱导强烈的炎症反应，从而更充分地激活淋巴细胞，引起更强烈的抗肿瘤免疫。然而专利技术人发现在大部分肿瘤细胞中，由于启动子区的DNA甲基化，GSDME的表达往往是沉默的。
[0024]鉴于化疗剂和DNA甲基化抑制剂需要同步递送，以发挥协同作用，本专利技术提出了基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统及其制备方法和应用。
[0025]本专利技术第一方面，提供了一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统，包
括：靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物，活性药物荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面修饰靶向功能材料。
[0026]靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物的质量比为0.5
‑
1.5:15
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30：3
‑
5，优选为1:20:4。
[0027]所述活性药物选自化疗剂和DNA甲基化抑制剂；
[0028]化疗剂和DNA甲基化抑制剂的质量比为2
‑
6:1，优选为3
‑
4:1，进一步优选为4:1。
[0029]在本专利技术一个或多个实施例中，所述化疗剂为米托蒽醌，DNA甲基化抑制剂为肼苯哒嗪；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统，其特征在于，包括：靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物，活性药物荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面修饰靶向功能材料。2.根据权利要求1所述的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统，其特征在于，所述活性药物选自化疗剂和DNA甲基化抑制剂；优选地，所述化疗剂为米托蒽醌，DNA甲基化抑制剂为肼苯哒嗪；优选地，所述靶向功能材料为透明质酸；优选地，所述金属有机框架材料为ZIF
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8；优选地，靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物的质量比0.5
‑
1.5:15
‑
30:3
‑
5，优选为1:20:4；优选地，化疗剂和DNA甲基化抑制剂的质量比为2
‑
6:1，优选为3
‑
4:1，进一步优选为4:1；优选地，米托蒽醌与肼苯哒嗪的质量比为2
‑
6:1，优选为3
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4:1，进一步优选为4:1。3.权利要求1或2所述的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统的制备方法，其特征在于，将活性药物加入至金属盐溶液中，再将金属盐溶液与配体溶液混合反应，金属离子与配体形成金属有机框架材料，在形成金属有机框架材料过程中活性药物被荷载进入金属有机框架材料的孔隙中形成给药前体材料，将给药前体材料分散至靶向功能材料溶液中混合均匀，分离获得的固体即为基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统。4.根据权利要求3所述的基于小分子药物的金属有机框架载药纳米系统的制备方法，其特征在于，金属盐溶液中金属离子浓度为150
‑
250mg/mL，优选为200mg/mL；活性药物总浓度为30
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70mg/mL，优选为40mg/mL；配体溶液浓度为0.5
‑
4g/mL，优选为2g/mL；将活性药物加入至金属盐溶液中，室温反应3
‑
10min，优选为5min；将金属盐溶液与配体溶液混合反应，室温反应10
‑
20min，优选为15min；靶向功能材料溶液浓度为5<...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾玉霞，周诗瑶，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：