作为腺苷受体拮抗剂的5-氮杂吲唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述和定义的式(I)的新型5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为腺苷受体拮抗剂的5
‑
氮杂吲唑衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及如下文所述和定义的新型式(I)的5
‑
氮杂吲唑衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及包含此类化合物的药物组合物。已经发现根据本专利技术的5
‑
氮杂吲唑衍生物是高效的双重A
2A
/A
2B
腺苷受体拮抗剂，并因此可以用作治疗剂，特别是在治疗或预防过度增生性或感染性疾病或障碍中。
[0002]专利技术背景
[0003]腺苷是多种生理活动的普遍存在的调节剂，特别是在心血管、神经和免疫系统内。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、单磷酸腺苷(AMP)和环单磷酸腺苷(cAMP)相关，与生化甲基化剂S
‑
腺苷基
‑
L
‑
甲硫氨酸(SAM)相关，并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关，也与RNA相关。
[0004]腺苷通过细胞表面受体调节多种生理功能，包括镇静的诱导、血管舒张、心律和收缩力的抑制、血小板凝集力的抑制、糖异生的刺激和脂解的抑制。研究表明，腺苷能够激活腺苷酸环化酶，打开钾通道，减少通过钙通道的通量，并通过受体介导的机制抑制或刺激磷酸肌醇的周转(Muller C.E.和Stein B.，Current Pharmaceutical Design，2：501，1996；Muller C.E.，Exp.Opin.Ther.Patents，7(5)：419，1997)。
[0005]腺苷受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族。现已在药理、结构和功能上表征了腺苷受体的四种主要亚型(Fredholm等人，Pharm.Rev.，46：143
‑
156，1994)，将它们称为A1、A
2A
、A
2B
和A3。尽管相同的腺苷受体可与不同的G蛋白偶联，但腺苷A1和A3受体通常与抑制性G蛋白(称为G
i
和G0)偶联，抑制性G蛋白抑制腺苷酸环化酶，并下调细胞cAMP水平。相反，腺苷A
2A
和A
2B
受体与称为G
S
的刺激性G蛋白偶联，刺激性G蛋白激活腺苷酸环化酶，并提高胞内cAMP水平(Linden J.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41：775
‑
872001)。
[0006]根据本专利技术，“腺苷受体选择性配体”为选择性与腺苷受体的一种或多种亚型结合，从而模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻断其作用(腺苷拮抗剂)的物质。根据它们的受体选择性，可将腺苷受体选择性配体分成不同的类别，例如与A1或A2受体选择性结合的配体，在后者的情况下，例如与A
2A
或A
2B
受体选择性结合的那些配体。与多种腺苷受体亚型选择性结合的腺苷受体配体也是可能的，例如与A1和A2受体选择性结合而不与A3受体选择性结合的配体。上述受体选择性可通过物质对细胞系的作用来确定，所述细胞系在用相应的cDNA稳定转染后表达所讨论的受体亚型(Olah，M.E.等人，J.Biol.Chem.，267：10764
‑
10770，1992)。可通过胞内信使cAMP的生化测定来监测所述物质对此类细胞系的作用(Klotz，K.N.等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.357：1
‑
9，1998)。
[0007]已知A1受体系统包括磷脂酶C的活化以及钾和钙离子通道二者的调节。除了与腺苷酸环化酶缔合外，A3亚型还刺激磷脂酶C，因此激活钙离子通道。
[0008]从各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆A1受体(326
‑
328个氨基酸)，其在哺乳动物物种中具有90
‑
95％的序列同一性。从犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆A
2A
受体(409
‑
412个氨基酸)。从人和小鼠克隆A
2B
受体(332个氨基酸)，人A
2B
与人A1和A
2A
受体有45％的同源性。也从人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆A3受体(317
‑
320个氨基酸)。有人提出A1和A
2A
受体亚
型在腺苷的能量供应调节中起补充作用。腺苷，是ATP的一种代谢产物，它从细胞扩散，并局部作用激活腺苷受体，以降低氧需求(A1和A3)，或增加氧供应(A
2A
)，从而恢复组织内能量供应/需求的平衡。这两种亚型的作用都是增加组织的可用氧量，并保护细胞免受短期氧不平衡引起的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤例如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作的期间损伤。另外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增加，这增强抗原诱导的炎症介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
[0009]这些腺苷受体由不同的基因编码，并根据它们对腺苷类似物和甲基黄嘌呤拮抗剂的亲和力分类(Klinger等人，Cell Signal.，14(2)：99
‑
108，2002)。
[0010]关于腺苷对神经系统的作用，首先观察了所有精神药物中最广泛使用的咖啡因的作用。实际上，咖啡因是一种熟知的腺苷受体拮抗剂，它能够提高哺乳动物的意识和学习能力。腺苷A
2A
受体途径负责这些作用(Fredholm等人，Pharmacol.Rev.，51(1)：83
‑
133，1999；Huang等人，Nat Neurosci.，8(7)：858
‑
9，2005)，且咖啡因对腺苷A
2A
受体信号传导途径的作用激励了对高特异性和有效腺苷A
2A
拮抗剂的研究。
[0011]在哺乳动物中，腺苷A
2A
受体在脑中的分布有限，并且在纹状体、嗅结节和伏隔核中发现(Dixon等人，Br.J.Pharmacol.，118(6)：1461
‑
8，1996)。可在免疫细胞、心、肺和血管中观察到高水平和中水平的表达。在外周系统中，G3似乎是与腺苷A
2A
受体缔合的主要G蛋白，但在纹状体中，已显示纹状体腺苷A
2A
受体通过激活称为G
o
的G蛋白来介导其作用(KuIl等人，MoI.Pharmacol.，58(4)：772
‑
7，2000)，G
o
与G3相似，并且还与腺苷酸环化酶偶联。
[0012]迄今为止，对基因修饰小鼠和药理学分析的研究表明，不仅对于治疗中枢神经系统(CNS)障碍和疾病，例如帕金森症、亨廷顿症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、中风(缺血性脑损伤)和阿尔茨海默症(Fredho本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物(I)其中：R
1A
和R
1B
相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个基团R
11
取代；或者，可替代地，R
1A
和R
1B
各自独立地选自氢、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
CO(C1‑5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述
‑
CO(C1‑5烷基)的烷基部分各自任选地被一个或多个基团R
12
取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R
13
取代；每个R
11
独立地选自C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
卤素,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CF3,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CN,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NO2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CHO,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
COOH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基, 和
‑
(C0‑3亚烷基)杂环基，其中所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基的碳环基部分和所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SH,
ꢀ‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH2,
ꢀ‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基), 卤素, C1‑5卤代烷基,
ꢀ‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
CF3,
ꢀ‑
CN,
ꢀ‑
NO2,
ꢀ‑
CHO,
ꢀ‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
COOH,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
(C1‑5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；每个R
12
独立地选自
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SH,
ꢀ‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH2,
ꢀ‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基), 卤素, C1‑5卤
代烷基,
ꢀ‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
CF3,
ꢀ‑
CN,
ꢀ‑
NO2,
ꢀ‑
CHO,
ꢀ‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
COOH,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
(C1‑5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；每个R
13
独立地选自C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
卤素,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CF3,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CN,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NO2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CHO,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
COOH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
环烷基, 和
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环烷基；R2和R4各自独立地选自氢, C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
卤素,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CF3,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CN,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NO2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CHO,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
COOH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基, 和
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基，其中所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基的碳环基部分和所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SH,
ꢀ‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH2,
ꢀ‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基), 卤素, C1‑5卤代烷基,
ꢀ‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
CF3,
ꢀ‑
CN,
ꢀ‑
NO2,
ꢀ‑
CHO,
ꢀ‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
COOH,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
(C1‑5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
R3选自氢, C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SH,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NH2,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
卤素, C1‑5卤代烷基,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CF3,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CN,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NO2,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
Si(C1‑5烷基)3,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
Si(C1‑5烷基)3,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CHO,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
COOH,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C1‑5亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑5亚烷基)
‑
碳环基, 和
‑
(C0‑5亚烷基)
‑
杂环基，其中所述
‑
(C0‑5亚烷基)
‑
碳环基的碳环基部分和所述
‑
(C0‑5亚烷基)
‑
杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SH,
ꢀ‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH2,
ꢀ‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基), 卤素, C1‑5卤代烷基,
ꢀ‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
CF3,
ꢀ‑
CN,
ꢀ‑
NO2,
ꢀ‑
CHO,
ꢀ‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
COOH,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
(C1‑5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；L为C1‑5亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个或多个
‑
CH2‑
单元各自任选被独立地选自
‑
N(R
L
)
‑
,
ꢀ‑
N(R
L
)
‑
CO
‑
,
ꢀ‑
CO
‑
N(R
L
)
‑
,
ꢀ‑
CO
‑
,
ꢀ‑
O
‑
,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
,
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
,
ꢀ‑
S
‑
,
ꢀ‑
SO
‑
,
ꢀ‑
SO2‑
,
ꢀ‑
SO2‑
N(R
L
)
‑
和
‑
N(R
L
)
‑
SO2‑
的基团替代；每个R
L
独立地选自氢和C1‑5烷基；环A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团R
A
取代；且每个R
A
独立地选自C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
卤素,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CF3,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CN,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NO2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CHO,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
COOH,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基, 和
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基，其中所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
碳环基的碳环基部分和所述
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1‑5烷基, C2‑5烯基, C2‑5炔基,
ꢀ‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH,
ꢀ‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SH,
ꢀ‑
S(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH2,
ꢀ‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基), 卤素, C1‑5卤代烷基,
ꢀ‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基),
ꢀ‑
CF3,
ꢀ‑
CN,
ꢀ‑
NO2,
ꢀ‑
CHO,
ꢀ‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
COOH,
ꢀ‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
NH2,
ꢀ‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
NH2,
ꢀ‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),
ꢀ‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO
‑
(C1‑5烷基),
ꢀ‑
SO2‑
(C1‑5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。2.权利要求1的化合物，其中R
1A
和R
1B
相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R
11
取代。3.权利要求1或2的化合物，其中R2和R4各自独立地选自氢、C1‑5烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
CF3和
‑
CN。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是
‑
CH2‑
CF
3 或
‑
CH2‑
SO2‑
CH3。5. 权利要求1至4中任一项的化合物，其中L为C1‑3亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个
‑
CH2‑
单元任选地由选自
‑
N(R
L
)
‑
,
ꢀ‑
N(R
L
)
‑
CO
‑
,
ꢀ‑
CO
‑
N(R
L
)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代，且进一步地其中R
L
各自独立地选自氢、甲基和乙基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L为
‑
NH
‑
。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中环A是苯基或6元单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团R
A
取代；其中优选环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基和所述吡嗪基各自任选被一个或多个基团R
A
取代。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中环A是苯基或吡啶
‑2‑
基，其中所述苯基或所述吡啶
‑2‑
基任选被一个或多个基团R
A
取代。9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中每个R
A
独立地选自C1‑5烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
CF3和
‑
CN；优选地，其中每个R
A
独立地为卤素；并且更优选地，其中每个R
A
为
‑
F。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1[3
‑
(2
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮2[3
‑
苯胺基
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮3[3
‑
(2
‑
甲氧基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮4[3
‑
(2
‑
甲基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮5[3
‑
(N
‑
甲基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮6[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮7[3
‑
(3
‑
甲氧基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮83
‑
[[6
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
羰基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基]氨基]苄腈93
‑
[[6
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
羰基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基]氨基]苯甲酰胺10[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮11[3
‑
(4
‑
甲氧基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮121,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基
‑
[3
‑
(3
‑
吡啶基氨基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]甲酮134
‑
[[6
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
羰基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基]氨基]苄腈144
‑
[[6
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
羰基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基]氨基]苯甲酰胺15[3
‑
(3,5
‑
二氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮16[3
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮17[3
‑
(3,4
‑
二氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮18[3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮19[3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮20[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(8
‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)甲酮21[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(8
‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)甲酮22[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)甲酮23[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)甲酮24(4
‑
羟基
‑1‑
哌啶基)
‑
[3
‑
(2
‑
吡啶基氨基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]甲酮25[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(3
‑
内
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)甲酮26[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(3
‑
内
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)甲酮27[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮28[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮29[3
‑
苯胺基
‑1‑
(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(3
‑
内
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)甲酮30[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(3
‑
内
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)甲酮31[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(3
‑
内
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)甲酮32[3
‑
(3
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基]
‑
(6
‑
羟基
‑
1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑4‑
基)甲酮33[3
‑
(4
‑
氟苯胺基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：AL，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：