血管生成抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺式或反式异构体、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物。本发明专利技术的化合物是一种用作酪氨酸激酶抑制剂的含有环丁基的化合物，可以用于治疗与酪氨酸激酶，尤其是与VEGFR相关的肿瘤疾病。由于环丁基基团的存在，使得1,3位取代基具有顺式以及反式构型，能够增加支链分子的刚性以及分子的方向性，使化合物易于与靶标更好地结合，从而可以减少药物的剂量，减轻药物的副作用。本发明专利技术还提供了化合物的制备方法、激酶活性、药代动力学数据、药效数据，结果显示本发明专利技术化合物在治疗与VEGFR等酪氨酸激酶的活性异常引发的肿瘤疾病中具有广泛的应用。的肿瘤疾病中具有广泛的应用。的肿瘤疾病中具有广泛的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血管生成抑制剂、其制备方法和应用
[0001]本申请要求于2020年3月18日提交中国专利局、申请号为202010193508.3、专利技术名称为“血管生成抑制剂、其制备方法及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术属于医药
，具体涉及一种用作血管生成抑制剂的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]受体酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白，具有胞外区、跨膜区以及胞内区三部分。胞内区的功能是作为激酶将蛋白质中的特定氨基酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶的变异或非正常的活性变化将导致病情的发生。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体(例如EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或者非受体激酶(如c
‑
src、bcr
‑
abl)。这些激酶可能在人类癌症中异常表达，比如乳腺癌、结直肠癌、胃癌、血癌和卵巢癌等等。
[0004]血管生成是一般生理过程的重要组成部分，比如胚胎的形成和创伤的愈合。但是，变异的血管生成会导致相关疾病的发生，比如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物：其中，X选自
‑
C(H)
‑
、N、
‑
C(F)
‑
、
‑
C(CF3)
‑
、
‑
C(CN)
‑
；R选自羟基、羧基、酯基、
‑
N(R1R2)，或R选自氧原子且氧原子与与其直接相连的环丁基形成酮羰基；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C7环烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、Ar；R1和R2与所连接的氮原子形成4
‑
10元杂环基，所述杂环基的环上还包括任选的N、O、S中的至少一种原子；且所述杂环基上的氢原子任选地被1
‑
3个相同或不同的R3取代；R3选自氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、酯基；Ar选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基，其中，杂芳基含有1
‑
3个选自N、O和S中的杂原子；Ar可以被1
‑
3个相同或不同的R4取代；R4选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、腈基、磺酸基、磺酰胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基酰基、C3‑
C6环烷基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，其中，基团R与所述环丁基上的亚甲基形成式II所示的顺式结构或式III所示的反式结构：其中，R选自羟基、羧基、酯基、
‑
N(R1R2)。3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C7环烷基、Ar；Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C7环烷基、Ar；Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；所述杂环基选自1
‑
哌啶基、4
‑
吗啉基、1
‑
吡咯烷基、4
‑
甲基
‑1‑
哌啶基、1
‑
环丁胺基。5.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下
化合物中的任意一种：3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁醇3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁胺3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁酸3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)
‑
N,N
‑
二甲基环丁胺4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
吗啉环丁基)甲氧基)喹唑啉N
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)苯胺N
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁基)
‑3‑
(三氟甲基)2,3
‑
二甲基苯胺4
‑
氟
‑
氮
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁基)
‑
氮
‑
甲基苯胺4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
哌啶
‑1‑
基)环丁基)甲氧基)喹唑啉4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
吡咯
‑1‑
基)环丁基)甲氧基)喹唑啉4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)环丁基)甲氧基)喹唑啉3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁胺3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹啉基
‑7‑
基氧基)甲基)
‑
氮,氮二甲基环丁胺3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁醇7
‑
((3
‑
(二甲基胺)环丁基)甲氧基)
‑4‑
(4
‑
氟
‑
2甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑3‑
腈基
‑6‑
甲氧基喹啉4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
(哌啶
‑
1基)环丁基)甲氧基)
‑3‑
腈基喹啉4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑7‑
((3
‑
吗啡环丁基)甲氧基)
‑3‑
腈基喹啉4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑7‑
((3
‑
羟基环丁基)甲氧基)
‑3‑
腈基
‑6‑
甲氧基喹啉3
‑
((3
‑
氟
‑
4(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁醇7
‑
((3
‑
氨基环丁基)甲氧基)
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑5‑
基氧基)
‑3‑
腈基
‑
6甲氧基喹啉4
‑
氟
‑
氮
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)甲基)环丁基)苯胺3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧基
‑3‑
(三氟甲基)喹啉
‑7‑
基氧基)甲基)
‑
氮,氮二甲基环丁胺N
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)环己)环丁
基)环己胺N
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)环己)环丁基)环戊胺N
‑
(3
‑
((4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基氧基)
‑6‑
甲氧喹唑啉基
‑7‑
基氧基)环己)环丁基)环丁胺顺式
‑3‑
(((4
‑
((4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧)
‑6‑
甲氧基喹唑啉
‑7‑
基)氧)甲基)环丁基胺反式
‑3‑
(((4
‑
((4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧)
‑6‑
甲氧基喹唑啉
‑7‑
基)氧)甲基)环丁基胺顺式
‑3‑
(((4
‑
((4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧)
‑6‑
甲氧基喹唑啉
‑7‑
基)氧)甲基)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：孙效华，杨阳，陈庆广，尹大伟，刘洋，王静，王静然，李玉花，杨红振，胡怀忠，
申请(专利权)人：北京康辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：