包含基于TIM-3的嵌合蛋白的组合疗法制造技术

本发明专利技术尤其涉及用于治疗疾病如癌症的组合物和方法，包括包含T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM‑3)的细胞外结构域和CD40配体(CD40L)的细胞外结构域或0X40配体(OX40L)的细胞外结构域的嵌合蛋白。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含基于TIM-3的嵌合蛋白的组合疗法优先权本申请要求2018年8月29日提交的美国临时申请号62/724,597；2018年9月21日提交的美国临时申请号62/734,950；2018年8月29日提交的美国临时申请号62/724,600；2018年9月21日提交的美国临时申请号62/734,951；2019年1月16日提交的美国临时申请号62/793,235；2019年4月11日提交的美国临时申请号62/832,830；2019年8月22日提交的美国临时申请号62/890,217的权益和优先权；所述临时申请各自的内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术尤其涉及包括嵌合蛋白的组合物和方法，所述组合物和方法可用于治疗疾病，如用于癌症和自身免疫的免疫疗法。以电子方式提交的文本文件的说明本申请含有序列表。它已经由EFS-Web以名称为“SHK-011PC_SequenceListing_ST25”的ASCII文本文件形式通过电子方式提交。序列表的大小是45,352字节，并且创建于2019年8月28日。所述序列表特此以引用的方式整体并入。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：/n向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含异源嵌合蛋白，所述异源嵌合蛋白包含：/n(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，/n(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及/n(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；/n向所述受试者提供第二药物组合物，所述第二药物组合物包含能够...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180829 US 62/724,597;20180829 US 62/724,600;20181.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含异源嵌合蛋白，所述异源嵌合蛋白包含：
(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，
(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及
(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；
向所述受试者提供第二药物组合物，所述第二药物组合物包含能够结合CTLA-4的抗体或能够结合PD-1或结合PD-1配体和/或能够抑制PD-1与其一种或多种配体的相互作用的抗体。


2.如权利要求1所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。


3.如权利要求1所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。


4.如权利要求1所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。


6.如权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。


7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。


8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。


9.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：
(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，
(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及
(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；
其中所述受试者已经进行或正在进行用能够结合CTLA-4的抗体或能够结合PD-1或PD-1配体和/或能够抑制PD-1与其一种或多种配体的相互作用的抗体治疗。


10.如权利要求9所述的方法，其中提供给所述受试者的所述药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用能够结合PD-1或结合PD-1配体的抗体治疗或尚未进行或未正在进行用能够结合CTLA-4的抗体治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。


11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中与尚未进行或未正在进行用能够结合PD-1或结合PD-1配体的抗体治疗或尚未进行或未正在进行用能够结合CTLA-4的抗体治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会、增加的体重和/或降低的肿瘤大小或癌症患病率。


12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含能够结合PD-1或结合PD-1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症或尚未进行或未正在进行用能够结合CTLA-4的抗体治疗。


13.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供药物组合物，所述药物组合物包含能够结合CTLA-4的抗体或能够结合PD-1或PD-1配体和/或能够抑制PD-1与其一种或多种配体的相互作用的抗体；
其中所述受试者已经进行或正在进行用异源嵌合蛋白治疗，所述异源嵌合蛋白包含：
(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，
(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及
(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。


14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、IgG铰链区和抗体序列的多肽。


15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述接头包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基和/或包含铰链-CH2-CH3Fc结构域。


16.如权利要求15所述的方法，其中所述接头包含源自IgG1或IgG4例如人IgG1或人IgG4的铰链-CH2-CH3Fc结构域。


17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述接头包含与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列至少95％同一的氨基酸序列。


18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述第二结构域包含CD40L的所述细胞外结构域的一部分。


19.如权利要求18所述的方法，其中所述异源嵌合蛋白包含第一结构域，所述第一结构域基本上包含TIM-3的整个细胞外结构域；和/或第二结构域，所述第二结构域基本上包含CD40L的整个细胞外结构域。


20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述异源嵌合蛋白包含：
(a)包含TIM-3的一部分的第一结构域，
(b)包含CD40L的一部分的第二结构域，和
(c)包含铰链-CH2-CH3Fc结构域的接头。


21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述第二结构域包含OX40L的所述细胞外结构域的一部分。


22.如权利要求21所述的方法，其中所述异源嵌合蛋白包含第一结构域，所述第一结构域基本上包含TIM-3的整个细胞外结构域；和/或第二结构域，所述第二结构域基本上包含OX40L的整个细胞外结构域。


23.如权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述异源嵌合蛋白包含：
(a)包含TIM-3的一部分的第一结构域，
(b)包含OX40L的一部分的第二结构域，和
(c)包含铰链-CH2-CH3Fc结构域的接头。


24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述癌症是或涉及基底细胞癌；胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌症；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈部癌症；胃癌(包括胃肠道癌)；成胶质细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内赘瘤；肾癌或肾脏癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(嘴唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级成免疫细胞NHL；高级成淋巴细胞性NHL；高级小无裂细胞NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成骨髓细胞性白血病；以及其他癌症和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)，以及与瘢痣病、水肿(如与脑肿瘤相关的水肿)和梅格斯氏综合征相关的异常血管增生。


25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含能够结合PD-1或结合PD-1配体的抗体或包含能够结合CTLA-4的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。


26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述癌症在用能够结合PD-1或结合PD-1配体的抗体治疗大约12周后对这种治疗响应差或无响应，或在用能够结合CTLA-4的抗体治疗大约12周后对这种治疗无响应。


27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述能够结合PD-1或PD-1配体的抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(ONO4538，BMS936558，MDX1106，OPDIVO(BristolMyersSquibb))、派姆单抗(KEYTRUDA/MK3475，Merck)和西米普利单抗((REGN-2810)。


28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述能够结合CTLA-4的抗体选自由以下组成的组：YERVOY(伊匹单抗)、9D9、曲美木单抗(以前为替奇木单抗，CP-675,206；MedImmune)、AGEN1884和RG2077。


29.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含异源嵌合蛋白，所述异源嵌合蛋白包含：
(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，
(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及
(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；
向所述受试者提供第二药物组合物，所述第二药物组合物包含干扰素基因刺激因子(STING)激动剂。


30.如权利要求29所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。


31.如权利要求29所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。


32.如权利要求29所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。


33.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。


34.如权利要求29、30或32中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。


35.如权利要求29至34中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。


36.如权利要求29至35中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。


37.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：
(a)第一结构域，所述第一结构域包含TIM-3的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIM-3配体，
(b)第二结构域，所述第二结构域包含CD40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合CD40L受体；或第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·施赖伯，G·弗罗姆，S·达西瓦，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US