【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含融合蛋白的药物组合物及其用途
本专利技术涉及包含人AAT多肽(包括经修饰的AAT(mAAT))的融合蛋白，该融合蛋白可以用作药物组合物，用于递送靶生物活性剂(例如经修饰的IL-2)以治疗人类疾病。本专利技术还涉及用于产生融合蛋白组合物和药物组合物的方法。
技术介绍
蛋白质和肽是已经用于药物应用中的重要生物分子，例如抗体、抗原、细胞因子和激素，如胰岛素、生长激素、疫苗等。正在深入研究和开发的是调节或增强蛋白质或肽的活性，尤其是在递送和体内活性的调节或提高方面。细胞因子是一组在细胞信号转导中重要的小蛋白质。细胞因子的分子量通常在5-20KDa范围内。细胞因子的一个特殊特征在于循环中的细胞因子浓度可以在很大范围内变化。例如，血液中的IL-6浓度通常为皮摩尔(10-12M)范围。但是，在创伤或感染期间，它可以提高至最高达1000倍。白细胞介素是由白细胞(白细胞(leukocytes))和许多不同类型的细胞(包括辅助CD4T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞)产生的一组细胞因子。免疫系统的功能主要依赖于白细胞介素。它们...
【技术保护点】
1.一种融合蛋白组合物，其包含AAT多肽或其功能性变体，和生物活性多肽；其中所述生物活性多肽与所述AAT多肽共价连接，经由接头肽与所述AAT多肽共价连接，或它们的组合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180607 US 62/682,1421.一种融合蛋白组合物，其包含AAT多肽或其功能性变体，和生物活性多肽；其中所述生物活性多肽与所述AAT多肽共价连接，经由接头肽与所述AAT多肽共价连接，或它们的组合。
2.权利要求1的融合蛋白组合物，其中所述融合蛋白组合物包含具有N末端、C末端和1-50个氨基酸残基的所述接头肽，并且其中所述接头肽位于所述AAT多肽和所述生物活性多肽之间。
3.权利要求2的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽连接至所述接头肽的N末端，并且所述AAT多肽连接至所述接头肽的C末端。
4.权利要求2的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽连接至所述接头肽的C末端，并且所述AAT多肽连接至所述接头肽的N末端。
5.权利要求1-4中任一项的融合蛋白，其中所述AAT多肽包含mAAT多肽或其功能性变体，其中所述mAAT多肽或所述其功能性变体不含半胱氨酸氨基酸残基，其中所述功能性变体与所述mAAT多肽具有至少85％的序列同一性，并且其中所述mAAT多肽和所述功能性变体均不具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性。
6.权利要求5的融合蛋白组合物，其中所述融合蛋白组合物包含在所述mAAT的Z位置处具有丝氨酸或丙氨酸突变的所述mAAT。
7.权利要求1-6中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽具有100至25,000道尔顿的分子量。
8.权利要求1-7中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽具有100至24,000道尔顿的分子量，0至3个二硫键，或其组合。
9.权利要求1-8中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包括细胞因子、经修饰的细胞因子、肽激素、经修饰的肽激素、干扰素、经修饰的干扰素、生长因子、经修饰的生长因子、抗体、抗体的片段、肽、抗原、新抗原、抑制剂、激活剂、酶、结合蛋白、蛋白质、蛋白质的片段，或其组合。
10.权利要求1-9中任一项的融合蛋白，其中所述生物活性多肽包含白细胞介素-2(IL-2)、经修饰的白细胞介素-2(mIL-2)、白细胞介素-15(IL-15)、经修饰的白细胞介素-15(mIL-15)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、经修饰的粒细胞集落刺激因子(mG-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、经修饰的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(mGM-CSF)、干扰素α-2(IFN-α
2)、经修饰的干扰素α-2(mIFN-α2)、干扰素β-1(IFN-β1)、经修饰的干扰素β-1(mIFN-β1)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、经修饰的胰高血糖素样肽-1(mGLP-1)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、经修饰的成纤维细胞生长因子21(mFGF21)、单域抗体(sdAb)、经修饰的单域抗体(msdAb)、其片段，或其组合。
11.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包括白细胞介素-2(IL-2)或经修饰的IL-2(mIL-2)。
12.权利要求9-11中任一项的融合蛋白，其中所述mIL-2在所述mIL-2的X位置处包含丝氨酸或丙氨酸突变。
13.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含白细胞介素-15(IL-15)或经修饰的IL-15(mIL-15)。
14.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含G-CSF或经修饰的G-CSF(mG-CSF)。
15.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含GM-CSF或经修饰的GM-CSF(mGM-CSF)。
16.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含IFN-α2或经修饰的IFN-α2(mIFN-α2)。
17.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含IFN-β1或经修饰的IFN-β1(mIFN-β1)。
18.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含GLP-1或经修饰的GLP-1(mGLP-1)。
19.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含FGF21或经修饰的FGF21(mFGF21)。
20.权利要求9-10中任一项的融合蛋白组合物，其中所述生物活性多肽包含sdAb或经修饰的sdAb(msdAb)。
21.权利要求1-20中任一项的融合蛋白组合物，还包含靶向试剂，其共价连接至所述AAT或mAAT多肽、所述生物活性多肽或其组合。
22.一种药物组合物，其包含融合蛋白和任选地一种或多种药学上可接受的载体，所述融合蛋白包含：
AAT多肽或其功能性变体；
生物活性多肽；
其中，所述生物活性多肽与所述AAT多肽共价连接，经由接头肽与所述AAT多肽共价连接，或它们的组合。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述融合蛋白包含具有N末端、C末端和1-50个氨基酸残基的所述接头肽，并且其中所述接头肽位于所述AAT多肽和所述生物活性多肽之间。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述生物活性多肽连接至所述接头肽的N末端，并且所述AAT多肽连接至所述接头肽的C末端。
25.权利要求23的药物组合物，其中所述生物活性多肽连接至所述接头肽的C末端，并且所述AAT多肽连接至所述接头肽的N末端。
26.权利要求22-25中任一项的药物组合物，其中所述AAT多肽包含mAAT多肽或其功能性变体，其中所述mAAT多肽或所述其功能性变体不含半胱氨酸氨基酸残基，其中所述功能性变体与所述mAAT多肽具有至少85％的序列同一性，并且其中所述mAAT多肽和所述功能性变体均不具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述融合蛋白包含在所述mAAT的Z位置处具有丝氨酸或丙氨酸突变的所述mAAT。
28.权利要求22-27中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽具有100至25,000道尔顿的分子量。
29.权利要求22-28中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽具有100至24,000道尔顿的分子量，0至3个二硫键，或其组合。
30.权利要求22-29中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包括细胞因子、经修饰的细胞因子、肽激素、经修饰的肽激素、干扰素、经修饰的干扰素、生长因子、经修饰的生长因子、抗体、抗体的片段、肽、抗原、新抗原、抑制剂、激活剂、酶、结合蛋白、蛋白质、蛋白质的片段，或其组合。
31.权利要求22-30中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含白细胞介素-2(IL-2)、经修饰的白细胞介素-2(mIL-2)、白细胞介素-15(IL-15)、经修饰的白细胞介素-15(mlL-15)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、经修饰的粒细胞集落刺激因子(mG-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、经修饰的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(mGM-CSF)、干扰素α-2(IFN-α2)、经修饰的干扰素α-2(mIFN-α2)、干扰素β-1(IFN-β1)、经修饰的干扰素β-1(mIFN-β1)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、经修饰的胰高血糖素样肽-1(mGLP-1)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、经修饰的成纤维细胞生长因子21(mFGF21)、单域抗体(sdAb)、经修饰的单域抗体(msdAb)、其片段，或其组合。
32.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包括白细胞介素-2(IL-2)或经修饰的IL-2(mIL-2)。
33.权利要求30-32中任一项的药物组合物，其中所述mIL-2在所述mIL-2的X位置处包含丝氨酸或丙氨酸突变。
34.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含白细胞介素-15(IL-15)或经修饰的IL-15(mIL-15)。
35.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含G-CSF或经修饰的G-CSF(mG-CSF)。
36.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含IFN-α2或经修饰的IFN-α2(mIFN-α2)。
37.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含IFN-β1或经修饰的IFN-β1(mIFN-β1)。
38.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含GLP-1或经修饰的GLP-1(mGLP-1)。
39.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含FGF21或经修饰的FGF21(mFGF21)。
40.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含GM-CSF或经修饰的GM-CSF(mGM-CSF)。
41.权利要求30-31中任一项的药物组合物，其中所述生物活性多肽包含sdAb或经修饰的sdAb(msdAb)。
42.权利要求22-41中任一项的药物组合物，其中所述融合蛋白还包含靶向试剂，其共价连接至所述AAT或mAAT多肽、所述生物活性多肽或其组合。
43.一种蛋白质组合物，其包含mATT多肽或其功能性变体，其中所述mAAT多肽或所述其功能性变体不含半胱氨酸氨基酸残基，所述功能性变体与所述mAAT多肽具有至少85％的序列同一性，并且其中所述mAAT多肽和所述功能性变体均不具有丝氨酸蛋白酶抑制剂活性。
44.权利要求43的蛋白质组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张效龙，王逸舟，沈桓，金茜，
申请(专利权)人：普泰公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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