嵌合多肽及其用途制造技术

本申请涉及一种嵌合多肽，其包含截短的HLA‑E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA‑E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。

【技术实现步骤摘要】
嵌合多肽及其用途
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种嵌合多肽及其用途。
技术介绍
目前，免疫疗法在癌症、传染病、以及自身免疫性疾病等等疾病中显示出广泛的潜力。例如，过继性细胞疗法(ACT)就是依赖在体外刺激和扩增的自体或者异体淋巴细胞回输到人体中，以达到治疗疾病的目的。但是及时并高效制造和输注淋巴细胞是实施有效ACT疗法的最大障碍，如果以自体淋巴细胞进行制备，虽然避免了免疫排斥的问题但是同时也受到病人自身条件的诸多限制，例如，病人自身免疫系统障碍；又例如在肿瘤治疗领域，病人之前采用化疗方案治疗，化疗药物会引起病免疫细胞在体外扩增困难或功能降低，导致不能产生足够数量的免疫细胞产品，或质量较差。为了增加免疫细胞的范围，异体淋巴细胞移植吸引了更多的注意，然而异体淋巴细胞移植则不可避免的会有免疫排斥的问题，针对该问题虽然已出现众多的解决方案，例如通用型T细胞、通用型CAR-T细胞等，但是由于其自身的缺陷(例如由于缺失I类MHC分子而被一些免疫细胞消杀)在受试者体内存续时间不理想，因此，提高供体免疫细胞在移植后的存续时间仍需进一步解决。
技术实现思路
本申请提供了一种嵌合多肽、编码该嵌合多肽的核酸分子、表达该嵌合多肽的免疫效应细胞，以及该嵌合多肽、编码该嵌合多肽的核酸分子、和/或表达该嵌合多肽的细胞的用途，所述嵌合多肽包含截短的HLA-E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA-E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。本申请提供的技术方案具有至少如下技术效果：通过向免疫效应细胞中引入所述嵌合多肽，能够延长免疫效应细胞在异体环境中的存续能力，显示了在过继性细胞疗法(ACT)中的广阔应用前景。一方面，本申请提供一种嵌合多肽，其包含截短的HLA-E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA-E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。在某些实施方式中，所述嵌合多肽以N端至C端的顺序包含截短的HLA-E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA-E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。在某些实施方式中，所述截短的HLA-E重链包含α1域。在某些实施方式中，所述截短的HLA-E重链包含α1域、α2域。在某些实施方式中，所述截短的HLA-E重链还包含α3域，所述α3域位于所述α2域或α1域和所述铰链域之间。在某些实施方式中，所述截短的HLA-E重链自N端至C端依次包含：α1域、α2域、α3域。在某些实施方式中，所述截短的HLA-E重链包含如SEQIDNO:1-4中任一项所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述源自共刺激分子的共刺激结构域包含选自下述蛋白的共刺激结构域：：CD137/4-1BB、CD28、OX-40、ICOS、CD30、CD40、LFA-1、CD2、CD7、CD160(BY55)、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL7Rα、γc(IL-2RG)、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、CD40L、TIM1、CD226、DR3、SLAM、PD-1、、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、NKG2D、2B4、CD244、FcεRIγ、BTLA、CD27、GITR、HVEM、DAP10、NKG2C、LIGHT和DAP12。在某些实施方式中，所述源自共刺激分子的共刺激结构域包含如SEQIDNO:6-11中任一项所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述初级信号转导分子的信号传导结构域包含选自下述蛋白的信号传导结构域：CD3ζ、FcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(FcεR1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10、DAP12、Igα受体、Igβ受体、BLVgp30(bovineleukemiavirusgp30)、EBV(Ep-stein-Barrvirus)LMP2A、猴免疫缺陷病毒(SimianImmunodeficiencyVirus)PBj14Nef和和免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。在某些实施方式中，所述初级信号转导分子的信号传导结构域包含如SEQIDNO:12所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述来源自非HLA-E蛋白的胞内信号域包含4-1BB共刺激结构域和/或CD3ζ信号传导结构域。在某些实施方式中，所述来源自非HLA-E蛋白的胞内信号域自N端至C端依次包含4-1BB共刺激结构域、CD3ζ信号传导结构域。在某些实施方式中，所述跨膜域包含HLA-E重链的跨膜域和/或源自非HLA-E重链的跨膜域。在某些实施方式中，所述源自非HLA-E重链的跨膜域包含选自下述蛋白的跨膜域：CD27、CD7、PD1、TRAC、TRBC、CD28、CD3e、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。在某些实施方式中，所述来源自非HLA-E重链的跨膜域包含SEQIDNO:16-20中任一项所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述铰链域包含HLA-E重链的铰链域和/或源自非HLA-E重链的铰链域。在某些实施方式中，所述源自非HLA-E重链的铰链域包含选自下述蛋白的铰链域：CD28、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-G、HLA-DQ、HLA-DP、HLA-DR、CD8、Fc、IgG、IgD、4-1BB、CD4、CD27、CD7和PD1。在某些实施方式中，所述来源自非HLA-E蛋白的铰链域包含SEQIDNO:22-27中任一项所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述嵌合多肽还包含B2M蛋白。在某些实施方式中，所述B2M蛋白位于所述截短的HLA-E重链的N端。在某些实施方式中，所述B2M蛋白包含SEQIDNO:28所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述嵌合多肽还包含膜定位信号肽。在某些实施方式中，所述膜定位信号肽位于所述B2M蛋白的N端。在某些实施方式中，所述膜定位信号肽包含选自下述蛋白的膜定位信号肽：B2M和CD8。在某些实施方式中，所述膜定位信号肽包含SEQIDNO:29-30中任一项所示的氨基酸序列或其功能性变体。在某些实施方式中，所述嵌合多肽还包含呈递肽段。在某些实施方式中，所述呈递肽段位于所述B2M蛋白和所述膜定位信号肽之间。在某些实施方式中，所述呈递肽段包含HLA-A本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.嵌合多肽，其包含截短的HLA-E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA-E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。/n

【技术特征摘要】
1.嵌合多肽，其包含截短的HLA-E重链、铰链域、跨膜域以及源自非HLA-E重链的胞内激活信号域，其中所述胞内激活信号域包含源自共刺激分子的共刺激结构域和/或源自初级信号转导分子的信号传导结构域。


2.根据权利要求1所述的嵌合多肽，其中所述截短的HLA-E重链自N端至C端依次包含：α1域、α2域、α3域。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的嵌合多肽，其中所述源自共刺激分子的共刺激结构域包含选自下述蛋白的信号转导结构域：CD137/4-1BB、CD28、OX-40、ICOS、CD30、CD40、LFA-1、CD2、CD7、CD160(BY55)、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL7Rα、γc(IL-2RG)、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、CD40L、TIM1、CD226、DR3、SLAM、PD-1、、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、NKG2D、2B4、CD244、FcεRIγ、BTLA、CD27、GITR、HVEM、DAP10、NKG2C、LIGHT和DAP12。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的嵌合多肽，其中所述初级信号转导分子的信号传导结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄倬，林彦妮，孔红梅，郑小翠，李茫茫，
申请(专利权)人：苏州克睿基因生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32