α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种α‑螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽及其制备方法与应用，其包含促凋亡功能肽段、肿瘤靶向功能肽段、转角氨基酸残基及含硫醚分子骨架，促凋亡肽段为富含赖氨酸和亮氨酸的两亲性序列，转角氨基酸为脯氨酸，所述含硫醚分子骨架通过巯基‑炔基点击化学将两分子巯基丙酸加成到含炔基非天然氨基酸侧链，并通过大环内酰胺化获得。该多肽的制备方法简单有效，且通过在促凋亡肽功能肽段的第i个和i+7个氨基酸残基位置进行双环化，可以显著提高环化效率，与线性多肽相比，双环多肽α‑螺旋程度更高，稳定性更强，血液稳定性良好，此外，该双环多肽可分别靶向细胞表面整合素受体以及细胞内线粒体，选择性扰乱整合素高表达肿瘤细胞线粒体膜电位，该促凋亡双环多肽具有良好的肿瘤治疗应用前景。

【技术实现步骤摘要】
α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽及制备方法与应用
本专利技术属于生物医药领域，尤其是涉及一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽及制备方法与应用。
技术介绍
促凋亡肽KLA(KLAKLAKKLAKLAK)是一段具有抗菌活性的α-螺旋两亲性多肽，可靶向线粒体并破坏线粒体膜，导致细胞色素C的释放从而诱导细胞凋亡，其被广泛报道可用于恶性肿瘤的治疗。但线性KLA多肽存在稳定性差、细胞穿透性差、细胞活性差等问题。目前文献报道主要通过偶联配体，利用受体介导的胞吞作用将促凋亡肽KLA递送到胞内。例如通过在促凋亡肽KLA序列中进一步修饰环状NGR多肽配体，AHNP多肽配体或者通过叶酸实现。因此，促凋亡肽KLA可以有效靶向细胞线粒体，破坏线粒体膜，从而引起细胞色素C的释放，激活细胞的凋亡通路，最终用于恶性肿瘤的治疗，因此促凋亡多肽类药物逐渐成为研究的热点。在多肽类药物相对于小分子药物的优势存在下，但传统多肽类药物依然存在各种各样的问题，比如线性多肽稳定性差，细胞穿透能力差、具有功能性的多肽没有靶向、有靶向性的多肽没有功能性、只能单一地靶向细胞内或者细胞表面的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，该促凋亡双环多肽具有稳定的α-螺旋二级结构，其包含促凋亡功能肽段、肿瘤靶向功能肽段、转角氨基酸残基及含硫醚分子骨架，所述促凋亡功能肽段和肿瘤靶向功能肽段之间通过转角氨基酸残基连接并利用连接分子形成含硫醚分子骨架的双环结构。/n

【技术特征摘要】
1.一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，该促凋亡双环多肽具有稳定的α-螺旋二级结构，其包含促凋亡功能肽段、肿瘤靶向功能肽段、转角氨基酸残基及含硫醚分子骨架，所述促凋亡功能肽段和肿瘤靶向功能肽段之间通过转角氨基酸残基连接并利用连接分子形成含硫醚分子骨架的双环结构。


2.如权利要求1所述的一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，所述连接分子为巯基丙酸、巯基乙酸或巯基丁酸中的任一种。


3.如权利要求1所述的一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，所述转角氨基酸残基为脯氨酸或甘氨酸中的任一种。


4.如权利要求1所述的一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，所述肿瘤靶向功能肽段为靶向αvβ3整合素的RGD序列、靶向生长抑素受体奥曲肽fCYwKTCT序列、兰瑞肽序列D-2-Nal-CYwKVCT序列以及靶向Her2受体的多肽序列YCDGFYACYMDV序列中的任一种。


5.如权利要求4所述的一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，其特征在于，所述含硫醚分子骨架位于促凋亡功能肽段序列中第i个氨基酸位置，所述双环结构的环化位置分别以该含硫醚侧链的氨基酸残基为起始，与多肽C端方向i+4位、i+7位或i+11位氨基酸残基侧链成环以及与多肽N末端氨基酸残基成环形成双环分子骨架。


6.如权利要求5所述的一种α-螺旋构象稳定的促凋亡双环多肽，...

【专利技术属性】
技术研发人员：田原，唐瑞，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：四川;51