苯并噻唑类化合物及医药用途制造技术

本发明专利技术公开了如式I所示的苯并噻唑类化合物及其医药用途，具体是指苯并噻唑类USP7 C端结构域调控剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物及制备方法和用途，本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物与USP7 C端蛋白具有很强的结合力，对USP7 C端结构域具有调控作用，具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用和抗炎活性，可以用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征、恶性肿瘤、炎症或自身免疫性疾病的药物。疾病的药物。疾病的药物。疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
苯并噻唑类化合物及医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及苯并噻唑类化合物及其在制药中的用途，尤其涉及苯并噻唑类化合物作为USP7 C端结构域调控剂及其在预防和治疗骨髓增生异常综合征、恶性肿瘤、炎症或自身免疫性疾病中的用途。

技术介绍

[0002]骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病(AML)转化。患者的死亡原因主要为疾病本身引起的并发症以及转化为AML后引发的死亡(Cancer 2010,16:2174
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2179)。据统计在美国，其患病比例大约为0.004
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0.005％，而其易患人群为年长男性或之前接受过化疗的人群(Blood 2008,112:45
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52)。
[0003]MDS分为高危及低危两种，分类依据为骨髓中未成熟细胞的比例以及突变基因分析。临床上使用国际预后评分系统(IPSS)对检测结果进行打分，其打分依据为骨髓原始细胞比例、血细胞数量以及基因突变类型(Am.J.Hematol.2014,89:98
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108；Blood 1997,89:2079
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2088)。不同类型的MDS，其治疗目标也有所不同。低危MDS的治疗目标为减少输血需求、延缓转化AML的过程以及增加生存率，而高危MDS的治疗目标为延长生存率。
>[0004]临床上针对不同类型的MDS有着不同的治疗方案。对于低危MDS患者，临床上首选来那度胺(N.Engl.J.Med.2006,355:1456
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1465)或血细胞生长因子注射(J.Natl.Cancer Inst.2008,100:1542
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1551)，若无效再使用DNMT1抑制剂进行治疗。而对于高危MDS患者，给予DNMT1抑制剂进行治疗则是首选的标准疗法(Leukemia 2014,28:1
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14)。
[0005]DNMT1(DNA甲基转移酶1)是一种将甲基转移到基因组DNA的胞嘧啶核苷酸上的酶，由1616个氨基酸组成，结构上可分为C端催化区、N端调节区和中间的KG连接区。C端主要发挥其甲基化的催化功能，而N端主要是通过变构作用来调节催化区的活性，进而控制DNMT1与其他蛋白的相互作用(Prog.Mol.Biol.Transl.Sci.2011,101:221
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254；Epigenetics 2012,7:994
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1007)。DNMT1的基本功能是在细胞周期中的S期对新合成的DNA进行甲基化修饰(Nature 2007,447:396
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398)。在哺乳动物体内，甲基化的时间点是精准且固定的，而人体对甲基化时间点的控制则是通过对DNMT1蛋白水平的调控而实现的：在一系列转录以及转录后修饰的调控下，DNMT1的蛋白水平随细胞周期的变化而变化，在S期早期达到顶峰，之后降低并在G1期达到最低点(Sci.Signal.2010,3:ra80)。
[0006]DNMT1的蛋白水平由多种转录后修饰方式控制：泛素化、乙酰化(Sci.Signal.2011,4:pe3；Mol.Cell Biol.2011,31:4720
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4734)、甲基化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106:5076
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5081；Nat.Genet.2009,41:125
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129；Nat.Struct.Mol.Biol.2011,18:42
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48)以及蛋白蛋白相互作用(如与β
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catenin)(Nucleus 2011,2:392
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402)均可以对DNMT1蛋白水平产生影响。这些机制使得DNMT1可以在细胞周期中的正确时间点被激活，同时接受正确的指令发挥其DNA甲基化作用。在众多转录后调节机
制中，泛素化由于直接介导DNMT1蛋白的降解，对其稳定性起着至关重要的作用。
[0007]USP7是一种去泛素化酶，属于泛素特异性蛋白酶(USPs)的一种，能够高效地水解底物蛋白上的泛素链，将目标底物去泛素化从而使之稳定。从分布上讲，USP7是一种核蛋白，其主要分布在细胞核中的核点(nuclear dots)来发挥其生理功能。在哺乳动物中，USP7结构高度保守(人与鼠的USP7结构同源性高达98.6％)，由1102个氨基酸构成，其相对分子质量约为135kDa(Cell 2009,138:389
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403；Nat.Cell Biol.2002,4:106
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110)。USP7根据其氨基酸顺序以及功能的不同可分为N端类TRAF结构域(residue 53
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206)、催化域(residue 208
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560)以及C端UBL结构域(residue 564
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1084)。
[0008]USP7对DNMT1的蛋白稳定性、酶活性以及目标DNA识别均起着重要的作用。一方面，USP7是DNMT1的去泛素化酶，其C端UBL1
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2区一个由Glu736、Asp758、Glu759以及Asp764四个氨基酸残基构成的酸性口袋与DNMT1的KG连接区(residue 1109
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1119)相互作用(Nat.Commun.2015,6:7023
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7034)，从而将DNMT1蛋白去泛素化使之稳定。USP7对DNMT1的稳定性起着重要的作用，在工具细胞HEK293上敲除USP7导致DNMT1水平显著下降(Sci.Signal.2010,3:ra80)，而在人类结肠癌组织中，DNMT1水平与USP7水平呈现正相关(J.Cell Biochem.2011,112:439
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444)。另一方面，USP7还能对DNMT1的酶活性产生影响。体外实验表明，当有USP7存在时，DNMT1的酶活性提高两倍，且这种效应并不依赖USP7的去泛素化酶活性(Nucleic Acids Res.2011,39:8355
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8365)，说明USP7还能通过蛋白蛋白相互作用对DNMT1的酶活性进行调节。此外，USP7介导DNMT1与目标DNA的结合。DNMT1本身并不能识别半甲基化的目标DNA序列，需要首先与USP7以及UHRF1形成一个三聚体复合物才能发挥去甲基化作用。在该三聚体复合物中，USP7的N端与UHRF1结合，USP7的C端与DNMT1的N端TS区相结合，UHRF1与DNMT1的N端的RFTS区相结合。三聚体复合物形成后，UHRF1的SDR区可特异性识别DNA半甲基化的CpG岛，DNMT1
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UHRF1
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USP7复本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：X为亚甲基、羰基或磺酰基；Y为氢或XR1；R1、R2各自独立地选自H、D、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烯基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的杂环芳基；R3为氢、羟基、杂环基、烷基、NH2、NO2、COOH、CN、SH、CF3、SO3H、SO2CH3或卤素。2.根据权利要求1所述的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述如式I所示的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物中，X为亚甲基、羰基或磺酰基；Y为氢或XR1；R1为取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基甲基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R2为取代及未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基；R3为氢、羟基或杂环基。3.根据权利要求1所述的苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述苯并噻唑类化合物是如下式II或式III所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：Y为氢或SO2R1；R1、R2各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，陈彩萍，周鑫煜，刘胜杰，袁浩亮，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：