一种PROTAC小分子化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，及含有通式为Ⅰ的化合物的组合物，以及通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与丝氨酸/苏氨酸激酶家族(MAP4Ks)相关的疾病的药物中的应用，优选的，与造血干细胞激酶1(HPK1)相关的疾病的药物中的应用。的应用。的应用。的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种PROTAC小分子化合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种PROTAC小分子化合物及其应用。

技术介绍

[0002]蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术源于科学家发现了泛素(Ubiquitin，Ub)调节的蛋白降解过程。真核生物细胞中一直在努力维持适当的蛋白水平，每一时刻它们都在生成和降解成千上万种蛋白。维持蛋白平衡的关键因子是一种称为泛素的小蛋白分子。当它被链接到蛋白上后，会导致这些蛋白被运送到蛋白酶体中进行降解。
[0003]蛋白靶向降解(Targeted protein degradation)是药物研发领域的一个新兴方向。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一种新型药物，传统小分子的作用是阻断蛋白的功能，而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送入蛋白酶体(proteasome)将它们完全降解。
[0004]2010年，Handa及其同事的研究发现E3连接酶Cereblon(CRBN)为沙利度胺蛋白质的主要靶点。考虑到邻苯二甲酰亚胺结合CRBN的能力，Crews实验室和其他人试图利用邻苯二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物：其中，MAP4Ks家族抑制剂选自：HPK1抑制剂、MAP4K2抑制剂、MAP4K3抑制剂、MAP4K4抑制剂、MAP4K5抑制剂、MAP4K6抑制剂；q选自1-5之间的整数；Cereblon蛋白配体为E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体；L是Cereblon蛋白配体与MAP4Ks家族抑制剂之间的连接基团；优选的，所述的L为-A
1-A2……-
A
t-，A1，A2……
A
t
独立的选自：CR
L1
R
L2
、O、S、S＝O、S(＝O)2、S(O)2O、OS(O)2、OS(O)2O、NR
L3
、S(＝O)2NR
L3
、S(＝O)NR
L3
、C(＝O)NR
L3
、OC(O)NR
L3
、NR
L3
C(＝O)、NR
L3
C(＝O)NR
L4
、NR
L3
S(＝O)2NR
L4
、C(＝O)、CR
L1
＝CR
L2
、C＝C、C≡C、SiR
L1
R
L2
、P(＝O)R
L1
、P(＝O)OR
L1
、NR
L3
C(＝N-CN)NR
L4
、NR
L3
C(＝N-CN)、NR
L3
C(＝C-NO2)NR
L4
、C
3-11
环烃基、C
3-11
杂环烃基、琥珀酰亚胺基、-CH2CH2O-、-OCH2CH
2-、或不存在，其中，所述的环烃基、杂环烃基中任意氢原子可被1-6个R
L1
或R
L2
取代；当A1，A2……
A
t
为CR
L1
R
L2
或SiR
L1
R
L2
时，R
L1
、R
L2
独立地可以与其它A连接形成环烃基或杂环烃基，优选的，所述的环烃基或杂环烃基任选地被1-11个R
L5
基团取代；R
L1
、R
L2
、R
L3
、R
L4
、R
L5
独立的选自H、卤素、C
1-8
烷基、O(C
1-8
烷基)、S(C
1-8
烷基)、NH(C
1-8
烷基)、N(C
1-8
烷基)2、C
3-11
环烃基、C
3-11
杂环烃基、O(C
1-8
环烃基)、S(C
1-8
环烃基)、NH(C
1-8
环烃基)、N(C
1-8
环烃基)(C
1-8
烷基)、OH、NH2、SH、SO2(C
1-8
烷基)、P(＝O)(OC
1-8
烷基)(C
1-8
烷基)、P(＝O)(OC
1-8
烷基)2、C
1-8
炔基、CH＝CH(C
1-8
烷基)、C(C
1-8
烷基)＝CH(C
1-8
烷基)、C(C
1-8
烷基)＝C(C
1-8
烷基)2、Si(OH)3、Si(C
1-8
烷基)3、Si(OH)(C
1-8
烷基)2、C(＝O)(C
1-8
烷基)、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NH(C
1-8
烷基)、SO2N(C
1-8
烷基)2、S(＝O)N(C
1-8
烷基)2、C(＝O)NH(C
1-8
烷基)、C(＝O)N(C
1-8
烷基)2、N(C
1-8
烷基)C(＝O)NH(C
1-8
烷基)、N(C
1-8
烷基)C(＝O)N(C
1-8
烷基)2、NHC(＝O)NH(C
1-8
烷基)、NHC(＝O)N(C
1-8
烷基)2、NHC(＝O)NH2、N(C
1-8
烷基)SO2NH(C
1-8
烷基)、N(C
1-8
烷基)SO2N(C
1-8
烷基)2、NHSO2NH(C
1-8
烷基)、NHSO2N(C
1-8
烷基)2或NHSO2NH2；X3选自O、S、-NR-、-CHR-；R选自H或被1个或2个-OH取代的C
1-3
烷基；i选自1-6之间的整数；Y选自-O-、-S-、-NR-或不存在；t选自1-100之间的整数，优选的，t选自1-50的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述MAP4Ks家族抑制剂选自：HPK1抑制剂。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的连接基团L为其中，s选自1-6之间的整数；CON选自CON选自或不存在；W1和W2独立的选自选自n选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；m选自0-10之间的整数；优选为2-7之间的整数；X1选自O、S、-NR-；X2选自O、S、-NR-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)
2-、-OS(O)2O-。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的连接基团L选自
Ar选自含N六元芳香基；g选自0或1；k选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；p选自1-10之间的整数，优选为1-2之间的整数。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述Cereblon蛋白配体选自：酰胺类化合物、邻苯二酰亚胺类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物，具体的，所述Cereblon蛋白配体的通式如下所示：Cereblon蛋白配体的通式如下所示：其中，C1、C2、C3、C4独立的选自C或N；T选自O或S；V选自-O-、-S-、R
’
、R”独立的选自C
0-10
烷基、
环烃基、杂环烃基；G、Z独立的选自H、-OH、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烃基、含O杂环烃基、含N杂环烃基、含S杂环烃基；q选自1-3之间的整数，如1、2、3。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，C1、C2、C3、C4选自C；或者，当C1为C时，C2、C3、C4至少一个为N；或者，当C2为C时，C1、C3、C4至少一个为N；或者，当C3为C时，C1、C2、C4至少一个为N；或者，当C4为C时，C1、C2、C3至少一个为N。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，C1、C2、C3、C4选自C；T选自O；V选自-CH
2-、-NH-；G、Z独立的选自H、-CH3、-CH2CH3。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述Cereblon蛋白配体结构式如下：9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述L连接基团的结构如下：
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述L为化物和氘代化合物，其特征在于，所述L为
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的HPK1抑制剂的通式如下：
上述HPK1通式与Cereblon蛋白配体的连接位点有3个、2个、1个，可任意连接3个、2个或1个Cereblon蛋白配体，其余连接位点用-R
”’
代替；优选的，HPK1抑制剂中
①
位、
②
位和
③
位均是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，
①
位和
②
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
③
位连接R
”’
，或者，
②
位和
③
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
①
位连接R
”’
，或者，
①
位和
③
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
②
位连接R
”’
，或者，
①
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
②
位和
③
位连接R
”’
，或者，
②
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
①
位和
③
位连接R
”’
，或者，
③
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
①
位和
②
位连接R
”’
，或者，
①
位和
②
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，
①
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
②
位连接R
”’
，或者，
②
位是Cereblon蛋白配体的连接位点，
①
位连接R
”’
；其中，R
”’
选自-H、卤素、-NO2、-CN、C
1-5
直链/支链烷基、C
3-10
环烃基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC
0-10
烷基；
A选自C或N；B选自C或N；所述Q选自O或S；x和z独立的选自0-6间的整数；y选自0或1；所述R0独立的选自：-H、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基或C
3-10
环烃基；所述R1选自-O杂环烷基、-N杂环烷基、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烷基、-OC
0-10
烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-SO2(C
0-10
烷基)、-O(C
0-10
烷基)、-O-苯基、-S(C
0-10
烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C
1-3
直链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3取代；所述R2选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C
1-5
直链/支链烷基、C
3-10
环烃基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC
0-10
烷基；当B为N时，R3不存在；当B为C时，所述R3选自：-H、卤素、-OC
0-10
烷基、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)或C
3-10
环烃基；所述R4选自：-H、卤素、-OC
0-10
烷基、-CN、C
3-10
环烃基、-C≡C-R
10
、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-O杂环烃基或-N杂环烃基；所述R
10
选自：H、C
1-5
直链/支链烷基、C
3-10
环烃基或所述R
11
、R
12
独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C
1-10
直链/支链烷基、-CH＝C(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-C≡C(C
0-10
烷基)、C
3-10
环烃基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R
11
、R
12
与R
11
和R
12
之间的碳原子形成C
3-8
环烃基或含-O、-S的C
3-8
杂环烃基，C9稠环烃基、C
3-7
环内酰胺、C
3-7
环内酯、C
3-7
环酮，其中C原子上的H可被烷基或卤素取代；R5选自：-H、卤素、-CN、-OC
0-10
烷基、C
1-10
直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、C
3-10
环烃基、-C≡C-R
10
、-O杂环烃基或-N杂环烃基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)SO2(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)CO(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)COO(C
0-10
烷基)、-OCON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、C
3-10
环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；R8和R9独立的选自：-H、卤素、C
1-10
直链/支链烷基；A＇选自C或N；B1、B2、B3、B4或B5独立的选自C或N；Q＇选自O或S；x＇和z＇独立的选自0-6间的整数；y＇选自0或1；所述R0＇独立的选自：-H、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基或C
3-10
环烃基；所述R1＇选自：-O杂环烷基、-N杂环烷基、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烃基、-OC
0-10
烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-SO2(C
0-10
烷基)、-O(C
0-10
烷基)、-O-苯基、-S(C
0-10
烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C
1-3
直链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3取代；所述R2＇选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C
1-5
直链/支链烷基、C
3-10

【专利技术属性】
技术研发人员：廖学斌，孙叔豪，林星雨，刘亚慧，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：