一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法技术

本发明专利技术提出一种极为简便的盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，该法包括以下步骤：将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应，分离得棕榈酸酰氯。本发明专利技术仅需将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应即可得到棕榈酸酰氯。该工艺在未添加反应助剂的情况下即可有效提高反应速率，缩短反应的时间，减少反应物氯化亚砜的用量。化亚砜的用量。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，具体涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法。

技术介绍

[0002]棕榈酸酰氯，又名十六碳酰氯，无色或淡黄色透明油状液体，能与乙醚、丙酮等有机溶剂混溶，在乙醇和水中分解。用于医药、农药、表面活性剂的中间体和有机合成原料，用于制备盐酸克林霉素棕榈酸酯。棕榈酸酰氯的制备方法主要包括三氯化磷或五氯化磷反应法、氯化亚砜法。三氯化磷或五氯化磷反应法反应转化率虽然较高，但反应后残余大量固态三氯化磷或五氯化磷及相关磷化物，导致分离棕榈酰氯难度较大，且副产物会对装置产生严重的腐蚀，在工业中应用较少。氯化亚砜法是由棕榈酸与氯化亚砜反应生成，脱除尾气二氧化硫及氯化氢，反应产物经减压蒸馏后制得棕榈酸酰氯。氯化亚砜法具有反应条件温和的优点，应用比较广泛。但其也存在一些不足，例如反应速率较慢，反应不完全，反应物氯化亚砜需要过量添加等，为此，该法常常需要添加有机胺催化剂进行催化。
[0003]刘艳玲在《磷脂酰丝氨酸中间体的制备研究》(硕士论文，生物工程，南京工业大学2013)中提出“通过研究棕榈酰氯的合成，得出棕榈酰氯的反应条件：棕榈酸与氯化亚砜的最佳投料比是1∶2。反应温度为65℃，搅拌反应3h，棕榈酰氯的收率达到97.9％”，该方法虽然收率较高，但是搅拌反应时间较长，氯化亚砜的投料量较大。专利申请CN201010203822.1提出一种棕榈酰氯的制备方法，该方法是以棕榈酸与二氯亚砜在有机胺催化剂的作用下，在磁力搅拌反应釜中，于60～75℃下反应0.5～2小时，制得所述的棕榈酰氯。该法需要借助有机胺催化剂改善其反应速率。

技术实现思路

[0004]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法。
[0005]本专利技术方案包括以下方面：
[0006]一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应，分离得棕榈酸酰氯。
[0007]优选的，棕榈酸、苯和氯化亚砜的配比为棕榈酸60～66重量份、苯27～30体积份、氯化亚砜35～50重量份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。
[0008]优选的，混合搅拌速度为50～100rpm。
[0009]优选的，制备过程中还加入反应助剂，所述反应助剂选自棕榈酸钠、无水乙酸，和/或2
‑
乙基己酸钙。
[0010]优选的，所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠和无水乙酸混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至
45～50℃，加入2
‑
乙基己酸钙，继续以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应0.5～5h，分离得棕榈酸酰氯。
[0011]优选的，所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠、无水乙酸、2
‑
乙基己酸钙混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率逐渐升温至70～80℃后保温反应0.5～5h，分离得棕榈酸酰氯。
[0012]优选的，棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠、无水乙酸和2
‑
乙基己酸钙的配比为棕榈酸60～66重量份、苯27～30体积份、氯化亚砜35～50重量份、棕榈酸钠0.001～0.002重量份、无水乙酸0.003～0.005重量份、2
‑
乙基己酸钙0.1～0.2体积份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。
[0013]本专利技术中，为了分离出反应所得棕榈酸酰氯，可以根据体系中各产物的性质采用常规的分离方法进行分离，例如采用过滤和减压分离的方式。
[0014]本专利技术所取得的有益效果：本专利技术提出一种极为简便的盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，仅需将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应即可得到棕榈酸酰氯。该工艺在未添加反应助剂的情况下即可有效缩短反应的时间，减少反应物的用量。进一步地，虽然通过调节升温速率可以提高反应速率，缩短反应时间，减少氯化亚砜的用量，但毕竟作用效果有限。对此，本专利技术还提出了一种新的棕榈酰氯的制备工艺，该工艺主要通过添加反应助剂并合理控制反应助剂的添加时机，实现进一步缩短反应时间和减少反应物用量的目的。所述的反应助剂包括棕榈酸钠、无水乙酸和2
‑
乙基己酸钙，该助剂可以活化反应基团，促进反应的正向进行，并进一步减少反应物的用量。
具体实施方式
[0015]为了更好理解本专利技术
技术实现思路
，下面提供具体实施例，对本专利技术做进一步的说明。
[0016]本专利技术实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0017]本专利技术实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0018]实施例1
[0019]将棕榈酸、苯和氯化亚砜100rpm混合搅拌，以1℃/min的速率逐渐升温至70℃后分别保温反应0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h，保温反应的产物先减压蒸去氯化亚砜和苯等低沸点物质，再减压蒸馏收集真空度2.8kpa，温度188～193℃的馏分，得棕榈酸酰氯。其中，棕榈酸、苯和氯化亚砜的配比为棕榈酸64g：苯27mL：氯化亚砜48g。
[0020]实施例2
[0021]将棕榈酸、苯和氯化亚砜50rpm混合搅拌，以0.5℃/min的速率逐渐升温至80℃后分别保温反应0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h，保温反应的产物先减压蒸去氯化亚砜和苯等低沸点物质，再减压蒸馏收集真空度2.8kpa，温度188～193℃的馏分，得棕榈酸酰氯。其中，棕榈酸、苯和氯化亚砜的配比为棕榈酸66g：苯30mL：氯化亚砜50g。
[0022]实施例3
[0023]将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠和无水乙酸100rpm混合搅拌，以1℃/min的速率逐渐升温至45～50℃，加入2
‑
乙基己酸钙，继续以1℃/min的速率升温至70℃后分别保温反应0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h，保温反应的产物先过滤，滤液减压蒸去氯化亚砜和苯等低沸
点物质，再减压蒸馏收集真空度2.8kpa，温度188～193℃的馏分，得棕榈酸酰氯。其中，棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠、无水乙酸和2
‑
乙基己酸钙的配比为棕榈酸60g：苯27mL：氯化亚砜35g：棕榈酸钠0.001g：无水乙酸0.005g：2
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乙基己酸钙0.2mL。
[0024]实施例4
[0025]将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠和无水乙酸100rpm混合搅拌，以1℃/min的速率逐渐升温至45～50℃，加入2
‑
乙基己酸钙，继续以1℃/min的速率升温至70℃后分别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应，分离得棕榈酸酰氯。2.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，其特征在于，棕榈酸、苯和氯化亚砜的配比为棕榈酸60～66重量份、苯27～30体积份、氯化亚砜35～50重量份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。3.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，其特征在于，混合搅拌速度为50～100rpm。4.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，其特征在于，制备过程中还加入反应助剂，所述反应助剂选自棕榈酸钠、无水乙酸，和/或2
‑
乙基己酸钙。5.根据权利要求4所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠和无水乙酸混合搅拌，以0.5～1℃/mi...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦家华，刘玉，
申请(专利权)人：海南海神同洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：