用于治疗炎性神经病症的组合物和方法技术

本申请涉及用于治疗以中枢神经系统(CNS)中的增强炎症为标志的疾患的方法和组合物。所述方法包括向需要治疗CNS中的增强炎症的受试者施用存在于CNS中的炎性细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂。本发明专利技术的组合物涉及包含炎性细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物被配制来用于直接施用到哺乳动物的CNS中。于直接施用到哺乳动物的CNS中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性神经病症的组合物和方法
[0001]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0002]本专利技术开发过程中进行的部分工作是在美国国家卫生研究院授予的第5R21NS091890
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02号和第1R01NS107523
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01号拨款下利用政府资助进行。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。
[0003]专利技术背景
专利

[0004]本申请涉及用于治疗以中枢神经系统(CNS)中的增强炎症为标志的疾患的方法和组合物。所述方法和组合物涉及在CNS中存在的炎性细胞中使用氨基酸转运蛋白的抑制剂。
[0005]专利技术背景
[0006]多发性硬化(MS)是CNS的慢性炎性病症，其特征在于脱髓鞘、轴突损伤和进行性神经变性。有趣的是，在疾病的早期，少突神经胶质细胞可以自发再生，并在损伤后恢复髓鞘。这一过程(被称为“髓鞘再生”)是可能的，因为少突神经胶质细胞前体细胞(OPC)在成年CNS中丰富且广泛分布，能够迁移到受损区域，分化为少突神经胶质细胞，并在先前脱髓鞘的轴突周围再生髓鞘。然而，在疾病的晚期，髓鞘再生变得越来越低效，最终失败。髓鞘再生的失败导致轴突功能受损和进行性神经变性，导致患者不可逆失能的积累。
[0007]目前靶向外周免疫细胞浸润到CNS中的免疫调节疗法可有效降低疾病复发缓解形式的复发和疾病严重程度。然而，这些疗法在疾病的进展形式中基本无效，在这种形式中，CNS炎症似乎“被困”在封闭的血脑屏障后面的脑室内。事实上，与周围的炎症相比，CNS中发生的炎症有明显的差异。例如，CNS炎症涉及小神经胶质细胞/巨噬细胞和T细胞淋巴细胞的活化，而外周炎症涉及循环单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞的活化。
[0008]在MC的进行性形式，诸如原发性进行性MS(PPMS)和继发性进行性MS(SPMS)中，以通过小神经胶质细胞/巨噬细胞活化缓慢扩大病变为特征的阴燃性炎症(smoldering inflammation)促成疾病进展。事实上，对进行性MS患者死后脑切片的分析显示，缓慢扩张的斑块表现出高度炎症、活动性脱髓鞘、不完全髓鞘再生和严重轴突缺失。髓鞘再生在MS的进展阶段失败的确切原因，目前仍知之甚少。MS中髓鞘再生受损的原因有几种可能，包括高龄、炎症失控、细胞/髓鞘碎片清除效率低下、轴突营养不良或OPC不能分化。
[0009]先前的几项研究表明，CNS炎症，即通过小神经胶质细胞/巨噬细胞的活化，在髓鞘再生的成功中起着关键作用。例如，通过向脱髓鞘小鼠模型注射氯膦酸盐
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脂质体或米诺环素进行的巨噬细胞耗竭，通过阻止少突胶质细胞谱系细胞的损伤进展来严重抑制髓鞘再生。此外，慢性脱髓鞘的轴突中炎症的诱导触发了OPC分化和髓鞘再生。矛盾的是，炎症也牵涉髓鞘再生失败。特别是，在表现出有缺陷的成熟少突胶质细胞和髓鞘再生的进行性MS病变中，经常观察到高度或慢性炎症。此外，将MS患者的淋巴细胞移植到脱髓鞘的小鼠中CNS中，已显示出可增强小神经胶质细胞/巨噬细胞的活化，从而导致OPC的增殖，但未能分化为用于用于髓鞘再生的少突胶质细胞。事实上，慢性MS病变显示出大量OPC，所述OPC响应于脱髓鞘损伤而被募集到病变中，但在未解决的炎症环境下可能无法分化为髓鞘再生性少突胶
质细胞。综上所述，这些研究表明，尽管炎症在动员OPC募集到病变处和在病变处增殖方面具有有益的作用，但炎症最终必须得到解决，以确保高效的少突胶质细胞谱系细胞进展和髓鞘再生。

技术实现思路

[0010]本申请涉及用于治疗以CNS中的增强炎症为标志的疾患的方法和组合物。所述方法包括向需要治疗CNS中的增强炎症的受试者施用存在于CNS中的炎性细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂。
[0011]本申请还涉及包含促炎细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物被配制用于直接施用至哺乳动物的CNS中。
附图说明
[0012]图1描绘了在CNS病变中的免疫细胞中的Slc7a5的表达。
[0013]图2描绘了通过向具有诱导的实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)的小鼠中腹膜内注射连续5天施用JPH203。
[0014]图3描绘了在CNS损伤中用JPH203对Slc7a5进行的药理学抑制。
具体实施方式
[0015]增强炎症，在本领域中通常被称为“未解决的炎症”，是急性炎症的两种相反途径(即，抗炎和促炎途径)之间的不平衡，导致免疫系统的整体保护性质的破坏。术语“增强炎症”和“未解决的炎症”在本文中可互换使用。持续未解决的炎症可导致慢性炎症，这进而可导致并发症或疾病状态。本领域技术人员将容易理解如本文中使用的术语未解决的炎症或增强炎症。
[0016]然而，炎症可以采取不同的形式，这取决于抗炎和促炎反应的部位。因此，未解决的炎症和慢性炎症也可根据炎症的部位采取不同的形式。例如，CNS内的炎症涉及小神经胶质细胞，所述小神经胶质细胞是仅存在于CNS中的独特免疫细胞。另一方面，CNS外的炎症不能涉及小神经胶质细胞，因为小神经胶质细胞仅存在于CNS中。
[0017]小神经胶质细胞是CNS的“常驻免疫细胞(resident immune cell)”并且不存在于CNS之外。小神经胶质细胞在表型和功能上不同于CNS以外的其它类型的免疫细胞。例如，小神经胶质细胞通常不表达或低水平表达通常在CNS以外的其它巨噬细胞群中表达的mRNA转录物。然而，小神经胶质细胞通常表现出异常高表达水平的与氧化代谢相关的基因的mRNA。参见Perry,V.和Teeling,J.,Semin.Immunopathol.,35(5):601
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612(2013)，其通过引用并入。
[0018]小神经胶质细胞在CNS炎症中的作用尚不清楚，关于小神经胶质细胞在CNS炎症期间的有益或有害作用，存在相互矛盾的数据。例如，Yin,J,等人，J.Immunology Res.，第2017卷，论文ID 5150678,(doi:10.1155/2017/5150678)在最近的一篇综述文章中报道，活化的小神经胶质细胞在MS期间可能提供神经保护作用。参见，Bogie,F.等人，Acta Neuro
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Pathologica,128(2):191
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213(2014)。另一方面，活化的小神经胶质细胞在MS进展过程中也可能具有神经毒性作用。此时，尚不清楚抑制小神经胶质细胞的活性是否会对患有CNS内
的炎症的患者提供治疗缓解，或者促进小神经胶质细胞的增殖和/或活化是否会对患有CNS内的炎症的患者提供治疗缓解。
[0019]本申请涉及用于治疗以CNS中的增强炎症为标志的疾患的方法和组合物(治疗方法)。所述治疗方法包括向需要治疗CNS中的增强炎症的受试者施用存在于CNS中的炎性细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂。在一个具体实施方案中，所述治疗方法包括向需要治疗CNS中的增强炎症的受试者施用小神经胶质细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂。
[0020]在一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的以中枢神经系统(CNS)中的增强炎症为标志的疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用存在于所述CNS中的炎性细胞中的氨基酸转运蛋白的抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中以CNS中的增强炎症为标志的所述疾患选自由以下组成的组：多发性硬化(MS)、炎性脱髓鞘疾病、中风、创伤性脑损伤(TBI)、病毒感染、脊髓损伤、视神经损伤和脑瘫。3.如权利要求1或2所述的方法，其中以CNS中的增强炎症为标志的所述疾患是炎性脱髓鞘疾病。4.如权利要求3所述的方法，其中所述炎性脱髓鞘疾病是自身免疫性脑炎。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中存在于CNS中的所述炎性细胞选自由以下组成的组：小神经胶质细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和内皮细胞。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中存在于CNS中的所述炎性细胞是小神经胶质细胞。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中被抑制的所述氨基酸转运蛋白是大氨基酸转运蛋白小亚基1(LAT1)。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述氨基酸转运蛋白的所述抑制剂是JPH203或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中全身性施用所述氨基酸转运蛋白的所述抑制剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述全身性施用途径选自由以下组成的组：静脉内、口服、腹膜内、肌内、皮内、鞘内、皮下和经鼻。11.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中将所述氨基酸转运蛋白的所述抑制剂局部施用至CNS。12.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中氨基酸转运蛋白的所述抑制剂的所述施用导致所述受试者的CNS内少突胶质细胞向髓鞘再生性少突胶质细胞的分化增加。14.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中氨基酸转运蛋白的所述抑制剂的所述施用导致所述受试者的CNS中神经元的髓鞘再生增加。15.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中氨基酸转运蛋白的所述抑制剂的所述施用导致神经元营养不良减少或神经元变性减少。16.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中氨基酸转运蛋白的所述抑制剂的所述施用导致所述受试者的CNS中炎症减少。17.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中氨基酸转运蛋白的所述抑制剂的所述施用选择性抑制存在于CNS中的炎性细胞中的mTOR信号传导。18.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J黄，M拜杜克，
申请(专利权)人：乔治城大学，
类型：发明
国别省市：