具有作为抗癌剂活性的苯并环庚烯类似物和相关化合物制造技术

一系列苯并环庚烯类似物表现出了有效的微管蛋白聚合抑制、对人癌细胞的细胞毒性以及在肿瘤中的血管破坏作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有作为抗癌剂活性的苯并环庚烯类似物和相关化合物
技术介绍
本申请要求2018年8月17日提交的题为“具有作为抗癌剂活性的苯并环庚烯(benzosuberene)类似物和相关化合物”的美国临时专利申请序列号62/719,362的优先权，其全部内容通过引用合并于此。本公开涉及微管蛋白聚合的有效小分子抑制剂及其用途。癌症，医学上称为恶性肿瘤，是由涉及细胞生长失控的多种疾病组成。在癌症中，细胞不受控制地分裂和生长，形成恶性肿瘤，可以侵袭身体局部到末端。2007年，癌症占全球所有人类死亡的约13％(790万)。随着更多人的寿命延长以及发展中国家生活方式的改变，发病率正在上升。迫切需要发现和开发新的抗癌药。实体瘤在大小超过1mm3时需要功能性脉管系统为其细胞提供氧气和养分。与正常的脉管系统不同，与肿瘤相关的血管网络往往会不规则地扩张，从而合并了脆弱而混乱的凸起和盲端。肿瘤相关脉管系统的原始特征和固有脆性，以及阻断已建立的肿瘤相关血流导致小鼠肿瘤消退的重要观察结果，使肿瘤相关脉管系统成为有希望的癌症治疗靶标。已经开发出两类小分子，以血管为靶标的疗法：抑制发展性肿瘤中新血管形成的血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitingagent,AIA)；以及分别不可逆地损害已建立的肿瘤相关脉管系统的血管破坏剂(vasculardisruptingagent,VDA)。VDA的两个主要细分领域包括生物制剂和小分子抗癌药。多数小分子VDA起到微管蛋白聚合抑制剂的作用，通过与β-微管蛋白上靠近α,β-微管蛋白异二聚体界面的秋水仙碱位点结合，使微管蛋白-微管蛋白系统不稳定。响应于VDA结合秋水仙碱位点触发的对微血管内皮细胞微管蛋白-微管蛋白系统细胞骨架的抑制作用，微血管内皮细胞迅速发生细胞骨架破坏，表现为形态变化(扁平至圆形)。这种迅速的内皮细胞细胞骨架重排对肿瘤相关脉管系统造成不可逆转的损害，最终导致肿瘤坏死。专利技术概述本公开内容涉及一系列用作微管蛋白聚合小分子抑制剂的苯并环庚烯类似物，该小分子抑制剂既起到抗增殖剂(细胞毒素)的作用又起到血管破坏剂(VDA)的作用，对肿瘤相关脉管系统造成选择性和不可逆的损害，从使肿瘤失去了生存所需的血液、营养和氧气。天然产物秋水仙碱、康普瑞汀(combretastatin)A-4(CA4)和康普瑞汀A-1(CA1)以及合成的类似物非他汀(phenstatin)，都是微管蛋白聚合的有效秋水仙碱位点抑制剂，可起到有前途的VDA的作用。在世界范围内努力鉴定在人类中用作癌症治疗剂、具有必要功效和安全性的小分子秋水仙碱位点试剂时，这些分子为许多第二代(及以后)分子的设计、合成和生物学评估提供了结构灵感和指导。迄今为止，尚没有与秋水仙碱位点相互作用并起到抗增殖剂或VDA(或显示双重作用机制)作用的小分子治疗剂获得FDA批准。这些天然产物之间的结构相似性包括三甲氧基苯基环、单独的羟基化对甲氧基芳基部分以及以相当的质心到质心距离连接两个环的桥接官能度。图1A显示了微管蛋白聚合的代表性小分子抑制剂：秋水仙碱、康普瑞汀(CA4，CA1)、非他汀(phenstatin)、二氢萘类似物(KGP03、KGP05)、苯并环庚烯类似物(KGP18、KGP156)、吲哚类似物(OXi8006)和苯并[b]呋喃类似物(BNC105)。秋水仙碱位点的分子识别导致发现有前途的合成类似物和衍生物，包括图1A所示的芪类化合物(stilbenoid)、苯并[b]噻吩、苯并呋喃、二氢萘、苯并环庚烯和基于吲哚的分子。许多其他研究已经研究了对康普瑞汀A-4的A环、B环和乙烯桥的各种结构和官能团修饰。从研究中发现了两种基于苯并环庚烯的类似物(称为KGP18及其氨基同源物KGP156)，作为与潜在的临床前候选物具有高度相关性的分子，这部分原因是其对微管蛋白聚合的有效抑制作用、对人类癌细胞的明显细胞毒性以及作为VDA有前途的活性。研究已经探讨了微管蛋白结合苯并环庚烯和二氢萘分子框架的稠合环和侧芳基环上的各种官能团修饰。图1B显示了所选的KGP18衍生物作为微管蛋白聚合的抑制剂，其在A环的C-4位和B环的C-6、7、8位具有修饰。有趣的是，在一系列合成的11个成员中，苯并环庚烯B-环二烯类似物被鉴定为最有效的细胞毒性剂之一，并且该相同的分子(本文的化合物88)在本文中作为意外的产物获得。值得注意的是，已经报道了一类新的苯二氮卓类作为微管蛋白聚合抑制剂。附图简要说明图1A显示了微管蛋白聚合的代表性小分子抑制剂。图1B显示了所选的KGP18衍生物作为微管蛋白聚合抑制剂。图2显示了根据本文所述优选实施方案的示例性苯并环庚烯和二氢萘类似物。图3显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案1。图4显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案2。图5显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案3。图6显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案4。图7显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案5。图8显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案6。图9显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案7。图10显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案8。图11显示了用于合成本文所述代表性化合物的合成方案9。图12显示了在大鼠中对示例性血管破坏剂(VDA)的血管反应的BLI评估结果。图13显示了在大鼠中施用VDA后的相对发光。图14显示了通过氯磺酰异氰酸酯(CSI)形成Β-内酰胺的机理。专利技术详述本公开涉及作为微管蛋白聚合抑制剂的苯并环庚烯类似物。特别是，本公开涉及使用KGP18和KGP05作为前导化合物的一系列结构变化的类似物，并且进一步采用了我们的方法来研究A环(C-4位)和B环(C-6、7、8、9位)上的官能团修饰以及侧芳基环(C环)区域化学易位对抑制微管蛋白聚合和对几种人类癌细胞系的细胞毒性的影响。已经探讨了各种官能团修饰，并且已经确定，这些取代的苯并环庚烯类似物的C-1位对于保持有效抑制微管蛋白组装具有特别重要的意义，这通过掺入羟基、甲氧基和卤素部分的分子进行了举例说明。由于这些苯并环庚烯类似物强大活性的启示，已经描述了实现苯并环庚烯骨架的有效闭环复分解(ring-closingmetathesis,RCM)方法，并且已经开发了在不同位置具有取代基的其他苯并环庚烯类似物。然而，先前尚未研究过在C-1位上掺入碳链同系物和其他官能团以及在七元环上具有修饰官能团的苯并环庚烯类似物。已经合成了图2描述的新苯并环庚烯和二氢萘类似物，并研究了它们对所选人类癌细胞系的细胞毒性和抑制微管蛋白聚合的能力。本文所述苯并环庚烯和二氢萘类似物的优选实施方案包括具有以下结构的化合物：其中R为CH3、(CH2)3CH3、O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2OH、COOEt、CH2OH、CN或CHO，并且其中n为0或1。在其他优选实施方案中，当R为CN时，n为0。在其他优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物或其药理学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180817 US 62/719,3621.下式的化合物或其药理学上可接受的盐：



其中R为CH3、(CH2)3CH3、O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2OH、COOEt、CH2OH、CN或CHO，
n为0或1，
R1为CH3、OH、OCH3或OH，
R2为Br或H，且
R3为H、OH或NHAc。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为CH3、(CH2)3CH3、O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2OH、COOEt、CH2OH、CN或CHO，n为1。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3，R2为Br，且R3为H。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH，R2为Br，且R3为H。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OCH3，R2为H，且R3为OH。
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【专利技术属性】
技术研发人员：K·G·平尼，H·牛，D·蒙达尔，
申请(专利权)人：贝勒大学，
类型：发明
国别省市：美国;US