抑制方法技术

提供了多巴胺、氘代多巴胺、氘代多巴胺衍生物诸如氘代左旋多巴或其药学上可接受的盐在抑制视觉障碍诸如近视或与糖尿病视网膜病变或帕金森病相关的视觉障碍的发展或进展中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制方法本申请要求于2018年9月13日提交的题为“MethodsofInhibition”的澳大利亚临时申请第2018903445号的优先权，该澳大利亚临时申请的全部内容据此通过引用并入本文。专利
本专利技术大体上涉及多巴胺、氘代多巴胺、氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐用于抑制视觉障碍诸如近视(myopia)的发展或进展的用途。专利技术背景在本说明书中对任何之前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知的事物的引用不是并且不应当被视为承认或确认或以任何形式暗示该之前的出版物(或来源于其的信息)或已知的事物形成本说明书涉及的所致力于的领域中的普通的一般知识的一部分。近视(myopia)，通常被称为近视(short-sightedness)，是由在发育期间眼睛的过度伸长(轴向长度)引起的视觉障碍。近视是低视力的主要原因，并且是世界上最常见的眼病，一些人估计，到2020年底，近视可能会影响多达三分之一的世界人口。流行率最高的是东亚城市，那里的很多地方，约80％-90％的离校生(schoolleaver)近视。近视的流行似乎与在户外在强光下度过的时间量密切相关。具体地，流行病学研究已经报告，户外度过的时间是针对儿童近视发展的有效保护因素。动物研究已经表明，这种保护作用似乎与光诱导的眼睛内多巴胺水平的增加相关。人们正在努力减少近视的发病和进展，包括增加儿童在户外在强光下度过的时间量。然而，在世界的许多地方，地理位置和当地气候限制可能阻止亮度级足够强或者阻止暴露时间足够长而不能防止近视。此外，社会和文化障碍可能阻止增加儿童在户外度过的时间，因为这被认为阻碍了教育和学术的进展。目前减少近视进展的治疗选项包括光学方法，诸如单光镜片(singlevisionlenses)、多焦点镜片、周边镜片(peripherallenses)和角膜矫正术；以及药剂，诸如阿托品和哌仑西平(pirenzepine)。关于光学方法，来自临床试验的发现是混合的，其中大多数光学方法对近视进展速率示出有限的作用至非长期的作用。光学方法也不是针对预防近视的发病，仅是针对近视的进展。传统上，用诸如阿托品的药剂的治疗在降低近视进展速率方面最有效。然而，由于担心治疗后反弹效应以及严重的短期和长期的副作用，阿托品的广泛使用受到了抑制。由于眼睛中存在大量屏障，将药物递送至眼睛的后段具有重大挑战。这对于局部递送的治疗剂特别重要，据估计，少于5％的局部施用的药物到达眼内组织(Janoria等人(2007)ExpertOpinDrugDeliv,4(4):371-88；Mantelli等人(2013)CurrOpinAllergydinImmunol,13(5):563-568)。用于将药物递送至眼睛后段的局部施用的问题包括由高泪液周转率(tearfluidturnover)、非生产性吸收、通过鼻泪管的引流、角膜上皮的不渗透性、短暂的角膜前停留时间和前段酶对药物的代谢引起的广泛的角膜前药物损失(Janoria等人(2007)ExpertOpinDrugDeliv,4(4):371-88)。药物穿透至眼睛中的主要屏障中的一个是角膜上皮。角膜上皮在结构上类似于血脑屏障，顶端表面以下的细胞周围有紧密的连接(Mantelli等人(2013)CurrOpinAllergyClinImmunol,13(5):563-568)。与血脑屏障类似，角膜上皮中的紧密连接是病原体和局部施用的药物的进入的屏障的主要原因(Mantelli等人(2013)CurrOpinAllergyClinImmunol,13(5):563-568)。能够克服这些屏障的药物作为眼部障碍的疗法是有利的。需要用于抑制诸如近视的视觉障碍的发展或进展的新疗法。专利技术概述本专利技术部分地基于这样的发现：多巴胺[2-(3,4-二羟基苯基)乙胺]或氘代多巴胺或其衍生物可以穿透眼部组织并且影响眼睛后段的结构，包括视网膜。鉴于多巴胺不能穿过血脑屏障，认为多巴胺或其氘代衍生物将不能穿过角膜上皮，这是由于与血脑屏障的结构相似性。令人惊讶的是，本专利技术人已经发现，多巴胺及其氘代衍生物能够穿透角膜上皮并且影响眼睛后段的结构。因此，本专利技术人认为，多巴胺或氘代多巴胺或其衍生物可以被局部地施用至受试者的眼睛，以抑制受试者的视觉障碍的发展或进展，特别是抑制涉及多巴胺水平降低的眼睛后段的视觉障碍诸如近视、与糖尿病视网膜病变相关的视觉障碍或与帕金森病相关的视觉障碍的发展或进展。在本专利技术的一个方面中，提供了用于抑制受试者的视觉障碍的进展或发展的方法，该方法包括向受试者的眼睛局部地施用包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，将该组合物局部地施用至受试者的双眼。在另外的方面中，提供了包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的用途，其中该组合物被局部地施用至受试者的眼睛。在本专利技术的又一个方面中，提供了用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物被配制用于向受试者的眼睛局部施用。本专利技术还提供了包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物在制造用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的药物中的用途，其中该组合物被配制用于向受试者的眼睛局部施用。在本专利技术的另一个方面中，提供了用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的方法，该方法包括向受试者的眼睛局部地施用包含氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，将该组合物施用至受试者的双眼。在另外的方面中，提供了包含氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的用途，其中该组合物被局部地施用至受试者的眼睛。在另一个方面中，提供了用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的包含氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物被配制用于向受试者的眼睛局部施用。在又另一个方面中，提供了包含氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物在制造用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的药物中的用途，其中该组合物被配制用于向受试者的眼睛局部施用。在上述方面中的任一个的特定实施方案中，氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐是式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R11各自独立地选自H和D；R9选自H、D和C(O)OR12；R12选自H和D；并且其中R1至R12中的至少一个是D。附图简述图1示出了与未处理、年龄匹配的对照相比，响应于漫射体磨损(FDM)、以及多巴胺(DA)组合物的玻璃体内注射(注射)和局部施用(局部)的雏鸡眼睛的平均轴向长度(mm)。误差棒代表平均值的标准误差。图2示出了与未处理、年龄匹配的对照相比，响应于漫射体磨损(FDM)、以及多巴胺(DA)、阿托品、哌仑西平、TPMPA的玻璃体内注射以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的方法，所述方法包括向受试者的眼睛局部地施用包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180913 AU 20189034451.一种用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的方法，所述方法包括向受试者的眼睛局部地施用包含多巴胺或其药学上可接受的盐的组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含水性载体。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述水性载体选自由以下组成的组：盐水、水、水性缓冲液、包含水和可混溶溶剂的水溶液、及其组合。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含抗氧化剂。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下组成的组：抗坏血酸、酚酸、山梨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸、亚硝酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、α-硫代甘油、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、生育酚或维生素E、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、大豆卵磷脂、硫代乙醇酸钠、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、尿酸、褪黑激素、硫脲、以及其药学上可接受的盐和组合。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述视觉障碍选自由以下组成的组：近视、与糖尿病视网膜病变相关的视觉障碍以及与帕金森病相关的视觉障碍。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述视觉障碍是近视。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，还包括同时地、分开地或依次地施用多巴胺受体激动剂。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述多巴胺受体激动剂选自由以下组成的组：左旋多巴、喹吡罗、阿扑吗啡、罗匹尼罗、普拉克索、右普拉克索、吡贝地尔、罗替戈汀、溴隐亭、麦角乙脲、卡麦角林、2-氨基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢萘、培高利特、calidopa、dihydrexidine、doxathrine、丙基去甲阿扑吗啡、喹高利特、罗克吲哚、sumanirole、非诺多泮、麦角柯宁碱、1-苯基-2,3,4,5-四氢-(1H)-3-苯并氮杂-7,8-二醇、2-(N-苯乙基-N-丙基)氨基-5-羟基四氢萘、二氢麦角胺、(1R,3S)-1-(氨基甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-异色烯-5,6-二醇、卡莫昔罗、非诺多泮、以及其药学上可接受的盐和组合。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，还包括同时地、分开地或依次地施用GABA受体拮抗剂。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述GABA受体拮抗剂选自由以下组成的组：荷包牡丹碱、氟马西尼、gabazine、戊四唑、(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)甲基次膦酸、(3-氨基丙基)(环己基甲基)次膦酸、以及其药学上可接受的盐和组合。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，还包括同时地、分开地或依次地施用毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂选自由以下组成的组：阿托品、哌仑西平、喜巴辛、东莨菪碱、环戊通、异丙托品、氧托品、托吡卡胺、奥昔布宁、托特罗定、苯海拉明、双环维林、黄酮哌酯、噻托品、三己芬迪、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、普环啶、阿地溴铵、以及其药学上可接受的盐和组合。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制用于多巴胺或其药学上可接受的盐穿透角膜上皮。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述组合物的pH在从4至8的范围内。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物的pH在从5.0至7.0的范围内。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物的pH在从5.5至6.5的范围内。


18.一种用于抑制受试者的视觉障碍的发展或进展的方法，所述方法包括向受试者的眼睛局部地施用包含氘代多巴胺或氘代多巴胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含氘代多巴胺或其药学上可接受的盐。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氘代多巴胺是多巴胺-1,1,2,2-d4[2-(3,4-二羟基苯基)乙基-1,1,2,2,d4-胺]；2-(3,4-二羟基苯基)乙基-1-氘-胺；2-(3,4-二羟基苯基)乙基-2,2-二氘-胺；或其药学上可接受的盐。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述氘代多巴胺是多巴胺-1,1,2,2-d4盐酸盐。


22.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含氘代多巴胺衍生物。


23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物包含氘代左旋多巴或其药学上可接受的盐。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述氘代左旋多巴选自由以下组成的组：2-氨基-2-氘-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-2,3-二氘-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-2,3,3-三氘-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-3,3-二氘-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-3,3-二氘-3-(3,4-二氘氧基苯基)丙酸；2-氨基-2-氘-3-(2,3,6-三氘-4,5-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-2,3-二氘-3-(2,3,6-三氘-4,5-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-2,3,3-三氘-3-(2,3,6-三氘-4,5-二羟基苯基)丙酸；2-氨基-2,3,3-三氘-3-(2,3,6-三氘-4,5-二氘氧基苯基)丙酸；或其药学上可接受的盐。


25.根据权利要求24所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：里根·斯科特·阿什比，
申请(专利权)人：堪培拉大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU