【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2013年6月25日提交的标题为“Stemcellmodulation”的澳大利亚临时申请No.2013902309和于2014年3月19日提交的标题为“StemcellmodulationI”的澳大利亚临时申请No.2014900953的优先权，其各自的主题通过引用整体并入本文。
本专利技术总体上涉及用于以下用途的方法和组合物中的赖氨酸脱甲基酶抑制剂：用于抑制癌症干细胞或肿瘤起始细胞的生长、用于增强化疗药物或照射对癌细胞的生物学作用和/或用于预防癌症复发。
技术介绍
癌症干细胞(CSC)或“前体”转移性细胞通过产生并支持更分化的非干细胞后代复制而引发肿瘤并驱动恶性肿瘤进展。(参见，例如，Kleffel等，2013.AdvExpMedBiol.734：145-79；Chen等，2013.ActaPharmacologicaSinica34：732-740；Páez等，2012，ClinCancerRes.18(3)：645-53)。CSC已被证实是肿瘤发生、癌症转移、肿瘤复发、抵抗性以及化学治疗和放射治疗失败的根本原因。遗憾的是，CSC引起肿瘤形成和生长的机制以及肿瘤发生学中CSC特异性分化可塑性的潜在作用目前尚不清楚。有趣的是，CSC与正常干细胞共享许多相似的特性。例如，CSC具有自我复制能力，即，与分裂次数限制相反，CSC能够以通常比其他分裂中的肿瘤细胞更慢的速度产生额外的致...
【技术保护点】
一种用于抑制癌症干细胞(CSC)的增殖、存活或活力的方法，所述方法包括使所述CSC与增殖、存活或活力抑制量的赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD)抑制剂相接触。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.25 AU 2013902309;2014.03.19 AU 20149009531.一种用于抑制癌症干细胞(CSC)的增殖、存活或活力的方法，
所述方法包括使所述CSC与增殖、存活或活力抑制量的赖氨酸特异性脱
甲基酶(LSD)抑制剂相接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC的多能干细胞标志物
Oct4或Sox2的表达受损或终止。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC表达选自以下的一种
或更多种CSC标志物：ABCB5、ALDH1、ABCG2、α6整联蛋白、α2β1整联蛋白、β-连环蛋白活性、CD15、CD13、CD20、CD24、CD26、CD29、
CD44、CD90、CD133、CD166、CD271、c-Met、Hedgehog-Gli、巢蛋白、
CXCR4、LGR5、Trop2和Nodal激活素。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC表达选自以下的一种
或更多种CSC标志物：ALDH1、CD24、CD44、CD90、CD133、
Hedgehog-Gli、α6整联蛋白。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述CSC表达CD24和CD44
(例如，CD44高、CD24低)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC选自：乳腺、前列腺、
子宫内膜、卵巢、脑、肺、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、结肠、肾、
头和颈、卵巢、胰腺、白血病和淋巴瘤的CSC。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC选自：乳腺、前列腺、
肺、膀胱、胰腺、结肠、黑素瘤、肝或胶质瘤的CSC。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC是乳腺CSC。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC是前列腺CSC。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSC是激素受体(例如，
雌激素和/或孕酮)阴性CSC。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CSC是激素受体(例如，
雌激素和/或孕酮)阴性乳腺癌干细胞。
12.根据权利要求1所述的方法，其中LSD抑制剂是LSD-1抑制剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中LSD抑制剂是LSD-2抑制剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂是选择性
\tLSD1抑制剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂是选择性
LSD2抑制剂。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂是Pan-LSD
抑制剂。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂降低LSD基
因的表达或者所述基因的表达产物的水平或功能活性。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂抑制所述LSD
的功能，包括降低或终止其至少一个配体结合位点的活性。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述LSD抑制剂还抑制至少
一种其他LSD的功能。
20.根据权利要求1所述的方法，其还包括在使所述CSC与所述
LSD抑制剂相接触之前检测到所述CSC中LSD基因(例如，LSD1或
LSD2)的过表达。
21.根据权利要求1所述的方法，其还包括检测到所述CSC表达一
种或更多种CSC标志物(例如，如权利要求3至5中任一项所限定的)。
22.一种通过在对象中抑制癌症干细胞的增殖、存活或活力来治疗或
预防癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效治疗或预防所述癌症
的量的LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症为转移癌。
24.根据权利要求22所述的方法，其还包括向所述对象共施用至少
一种癌症治疗，所述癌症治疗在所述对象中抑制非CSC肿瘤细胞增殖或
者治疗或改善所述癌症的症状或者逆转或抑制所述癌症的发生或进展。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症治疗选自放射治疗、
化学治疗、干细胞移植和抗体治疗。
26.一种用于在对象中治疗或预防癌症(例如，转移癌)的方法，其
中所述癌症包含CSC和非CSC肿瘤细胞，所述方法包括向所述对象施用
有效抑制所述CSC之增殖、存活或活力的量的LSD抑制剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其还包括在施用所述LSD抑制剂
之前确定所述对象患有包含CSC和非CSC肿瘤细胞的癌症或者处于发生
\t所述癌症的风险下。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、前
列腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤、肝癌或胶质瘤。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述CSC产生激素抵抗的非
CSC肿瘤细胞。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述非CSC肿瘤细胞的至少
一种激素受体的表达减少或终止，所述激素受体选自雌激素受体(ER)
和孕酮受体(PR)。
31.根据权利要求26所述的方法，其中癌症选自：乳腺癌、前列腺
癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤、肝癌或脑癌。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
33.根据权利要求26所述的方法，其还包括在向所述对象施用所述
LSD抑制剂之前，检测到从所述对象获得的肿瘤样品中LSD基因(例如，
LSD1或LSD2)的过表达，其中所述肿瘤样品包含CSC。
34.根据权利要求26所述的方法，其还包括在向所述对象施用所述
LSD抑制剂之前，检测到从所述对象获得的肿瘤样品中一种或更多种
CSC标志物(例如，如在权利要求3至5中任一项所限定的)的表达，
其中所述肿瘤样品包含CSC。
35.一种用于在对象中治疗或预防癌症(例如，转移癌)的方法，其
中所述癌症包含CSC和非CSC肿瘤细胞，所述方法包括向所述对象共同
施用癌症治疗或药剂以及有效抑制所述CSC之增殖、存活或活力的量的
LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)，所述癌症治疗或药剂抑制
所述非CSC肿瘤细胞的增殖、存活或活力，从而治疗或预防所述癌症。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症治疗或药剂选自：
放射治疗、外科手术、化学治疗、激素消融治疗、促凋亡治疗和免疫治疗。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症治疗或药剂靶向快
速分裂的细胞，或者破坏细胞周期或细胞分裂。
38.根据权利要求35所述的方法，其还包括在所述共同施用之前确
定所述对象患有包含CSC和非CSC肿瘤细胞的癌症或者处于发生所述癌
症的风险下。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、前
\t列腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤、肝癌或胶质瘤。
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述非CSC肿瘤细胞是激素
抵抗的。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述非CSC肿瘤细胞的至少
一种激素受体的表达减少或终止，所述激素受体选自雌激素受体(ER)
和孕酮受体(PR)。
42.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、前
列腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤、肝癌或脑癌。在具体
实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
43.根据权利要求35所述的方法，其还包括在向所述对象施用所述
LSD抑制剂之前，检测到从所述对象获得的肿瘤样品中LSD基因(例如，
LSD1或LSD2)的过表达，其中所述肿瘤样品包含所述CSC和任选的所
述非CSC肿瘤细胞。
44.根据权利要求35所述的方法，其还包括在向所述对象施用所述
LSD抑制剂之前，检测到所述CSC表达一种或更多种如上宽泛描述的
CSC标志物。
45.根据权利要求35所述的方法，其中所述LSD抑制剂和所述癌症
治疗剂以协同有效量施用。
46.一种用于鉴定可用于在对象中抑制CSC的增殖、存活或活力或
者用于治疗或预防癌症(例如，转移癌)的药剂的方法，其中所述癌症包
含CSC，所述方法包括：使制备物与测试药剂相接触，其中所述制备物
包含(i)含有对应于LSD(例如，LSD1或LSD2)至少一个生物学活性
片段或其变体或衍生物的氨基酸序列的多肽；或者(ii)含有能够产生LSD
基因(例如，LSD1或LSD2)之转录物或其部分的核苷酸序列的多核苷
酸，或者(iii)含有调节LSD基因(例如，LSD1或LSD2)表达之基因
序列(例如，转录元件)至少一部分的多核苷酸，其与报道基因有效连接；
以及相对于在所述测试药剂不存在下的正常或参照水平和/或功能活性，
检测到所述多肽、转录物或转录物部分、或者所述报道基因之表达产物的
水平和/或功能活性降低，表明所述药剂能够用于抑制CSC的增殖、存活
或活力或者用于治疗或预防所述癌症。
47.根据权利要求46所述的方法，其中通过以下确定所述药剂抑制
LSD与LSD配体之间的结合：使LSD和所述配体与所述药剂相接触，并
\t测量所述LSD与所述配体之间的结合。
48.一种生产用于抑制CSC的增殖、存活或活力或者用于治疗或预
防包含CSC的癌症(例如，转移癌)的药剂的方法，所述方法包括：如
权利要求46或权利要求47中所限定地对怀疑抑制LSD功能的药剂进行
测试；以及基于其对所述抑制测试呈阳性来合成所述试剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其还包括对所述药剂进行衍生化，
以及用可药用载体和/或稀释剂任选地配制衍生化药剂，以提高所述药剂
用于抑制CSC的增殖、存活或活力或者用于治疗或预防包含CSC的癌症
(例如，转移癌)的效力。
50.LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)用于抑制CSC的增
殖、存活或活力或者用于治疗或预防包含CSC的癌症(例如，转移癌)
的用途。
51.LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)用于制造抑制CSC
的增殖、存活或活力或者用于制造治疗或预防包含CSC的癌症(例如，
转移癌)的药物的用途。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述LSD抑制剂包含在载剂
中或者以其他方式与载剂缔合，所述载剂选自：脂质体、胶束、树枝状聚
合物、可生物降解颗粒、人工DNA纳米结构、基于脂质的纳米颗粒以及
碳或金纳米颗粒。
53.根据权利要求51所述的用途，其中所述LSD抑制剂经由选自以
下的载剂施用于对象：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)；聚合物聚(乳
酸-共-乙醇酸)(PLGA)；聚(乙二醇)(PEG)和PLA-PEG共聚物或其任
意组合。
54.一种用于增强化疗药物或照射对癌细胞的生物学作用的方法，其
包括与癌症治疗或药剂一起向有此需要的对象施用有效量的LSD抑制
剂。
55.一种用于抑制CSC的增殖、存活或活力或者用于治疗或预防癌
症的药物组合物，所述癌症包含CSC和非CSC肿瘤细胞，所述组合物包
含LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)以及抑制所述非CSC肿
瘤细胞的增殖、存活或活力的药剂。
56.LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)的用途，其用于增
强抑制非CSC肿瘤细胞之增殖、存活或活力的癌症治疗或药剂的效力。
57.LSD抑制剂(例如，LSD1或LSD2抑制剂)和抑制非CSC肿瘤
细胞之增殖、存活或活力的癌症治疗或药剂的用途，其用于治疗或预防如
上宽泛描述的包含CSC和非CSC肿瘤细胞的癌症。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述LSD抑制剂和任选的所
述癌症治疗或药剂被制备或制造成用于该目的的药物。
59.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏达·拉奥，安朱马·扎法尔，
申请(专利权)人：堪培拉大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU
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