一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法，属于化合物精制提纯制备领域。该制备方法包括以下步骤：①将间甲酚粗品和尿素投入反应釜中，匀速搅拌下升温至80～100℃，保温反应40～90min后，滴加溶剂1，得到反应液；②将步骤1得到的反应液低温析晶1～5h，过滤溶液中析出的固体，将固体用溶剂2反复洗涤多次后，真空干燥1～6h，得到络合物固体；③将步骤2得到的络合物固体加入纯水中，25～35℃水浴搅拌20～50min，移至室温搅拌1～2h，离心收集有机层溶液；④将步骤3得到的有机层溶液真空干燥后减压精馏，收集≤75℃馏分，得到注射级间甲酚。本发明专利技术原料廉价易得、生产成本低，所得的注射级间甲酚各项指标均满足国内外药典要求。

【技术实现步骤摘要】
一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法
本专利技术属于化合物精制提纯制备领域，特别涉及一种注射级间甲酚的制备方法。技术背景三种甲酚异构体中，间甲酚毒性最小，它作为消毒防腐类药物辅料，在一定浓度下可用作肌肉、皮下、皮内注射剂的抗菌防腐剂，在局部用药制剂中也可用作抑菌剂和消毒剂。在精细化工中高纯度的间甲酚一直是化工领域的热门话题，人们不断的在研究如何得到高纯度的间甲酚，然而目前高纯度的间甲酚只是停留在工业级别和原料药物级别，这些间甲酚不能满足药用辅料要求。工业级别的间甲酚生产：一是以甲苯为原料，经过磺化碱熔合成；另一种是异丙基甲苯法，联产丙酮。在生产维生素E过程中，要求原料药物级别的间甲酚中对甲酚的含量不大于0.2％，间甲酚的含量≥99.8％。上述所产间甲酚在杂质情况、溶剂残留、灼烧残渣等项都存在未知，而药用辅料注射级间甲酚标准要远高于工业级别以及原料药物级别。一个要达到符合注射级别的辅料标准，绝非简单将医药级产品进行灭菌除内毒素即可。尤其是间甲酚这样的有机物辅料，其工艺过程所可能带入的杂质将更为复杂，也更易具有毒性。对于间甲酚在对杂质高度敏感的注射剂中的应用，其纯度的要求甚高(中国药典溶剂要求：正己烷＜0.029％，石油醚暂无限度，乙酸乙酯＜0.5％，甲苯＜0.089％，四氢呋喃＜0.072％，N-甲基吡咯烷酮＜0.053％)。目前国内市场上，较多间甲酚药用辅料供应商都是采用从国外原生产厂家采购后对产品分装的方法进行经销。虽然辅料的原生产者可以按照相关标准对产品进行指标的控制，但难以保证经过再次的分装后，产品依然保证原有的品质而不受污染。很多企业分装的过程中并不具备GMP厂房生产的规范条件，分装后不能最大程度保证注射剂用辅料的使用安全性。因此，迫切需要一种药用辅料注射级别的间甲酚的制备方法。
技术实现思路
为了解决现有国内市场上，药用辅料注射级间甲酚制备方法不规范，间甲酚品质难以保证等问题，本专利技术提供了一种制备药用辅料注射级间甲酚的方法，采用化学方法进行提纯，通过化学反应将间甲酚结合从而去除杂质，然后析晶、解离晶体，得到注射级间甲酚。该专利技术能够实现从现有工业级别的间甲酚中提纯，满足药用级辅料标准要求。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将间甲酚粗品和尿素投入反应釜中，匀速搅拌下升温至80～100，℃保温反应40～90min后，滴加溶剂1，得到反应液；其中，所述尿素与间甲酚的摩尔比为1.20～1.50:1；步骤2：将步骤1得到的反应液低温析晶1～5h，过滤溶液中析出的固体，将固体用溶剂2反复洗涤不少于2后，真空干燥1～6h，得到络合物固体；其中，所述的溶剂2选自正己烷、石油醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种以上溶剂；步骤3：将步骤2得到的络合物固体加入纯水中，25～35℃水浴搅拌20～50min，移至室温搅拌1～2h，离心，收集有机层溶液；步骤4：将步骤3得到的有机层溶液真空干燥后减压精馏，收集≤75℃馏分，得到注射级间甲酚。其中，步骤1所述的溶剂1选自甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或两种以上溶剂。优选地，溶剂1为甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合液。进一步优选甲苯和N-甲基吡咯烷酮的体积比为1:5～1:1。在80-100℃下间甲酚充分与尿素络合，而对甲酚和邻甲酚等杂质处于游离状态。在加热保温40-90分钟后滴加溶剂1确保了间甲酚-尿素的络合物与杂质在溶剂中分散开，为后续步骤去除杂质提供较好的条件。甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮均能将间甲酚的异构体杂质控制在0.1％以下。优选地，步骤2所述的低温析晶的温度为-10～-20。℃作为优选方案，步骤2所述的溶剂2为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。进一步优选乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:8～1:2。在低温下析晶1-5h确保了间甲酚-尿素的络合物充分析出，保证了成品的收率。-10～-20℃温度下析晶，成品的收率最高。络合物固体在经过过滤以及溶剂2反复洗涤后将间甲酚异构体对甲酚和邻甲酚充分去除，保证了成品的质量。在洗涤过程中运用低沸点的溶剂正己烷、石油醚、丙酮、乙酸乙酯能有效的去除步骤1中残留的溶剂1，低沸点溶剂经过真空干燥去除，保证了成品质量。优选地，步骤3所述的络合物固体与纯化水的质量比为1:1～1:5。在此条件下络合物固体水解充分，间甲酚损失量最小。间甲酚-尿素络合物以氢键作用力存在，水是一种破坏氢键极好的溶剂，络合物经过水解，尿素溶解在水中，间甲酚分离出来，得到粗品间甲酚。间甲酚在水中微溶，经过离心处理，可降低间甲酚损失。本专利技术真空干燥去除溶剂以及水分，降低了在减压精馏步骤中难去除溶剂、水分的风险。通过控制馏分温度，提高对残留尿素的控制，保证了成品的质量，达到药用辅料注射级要求。本专利技术原料廉价易得、生产成本低，所得产物间甲酚含量≥99.8％、对甲酚控制在≤0.05％、总杂≤0.1％、无溶剂残留、蒸发残渣≤0.05％。其产品的各项指标均满足国内外药典要求(其中，欧洲药典要求：对甲酚和邻甲酚均<0.5％，其它单杂<0.1％，总杂<1.0％，蒸发残渣≤0.1％；美国药典要求：含量98.0％--102.0％，对甲酚和邻甲酚均<0.5％，其它单杂<0.1％，总杂<1.0％；英国药典要求：对甲酚和邻甲酚均<0.5％，其它单杂<0.1％，总杂<1.0％，蒸发残渣≤0.1％；中国药典溶剂要求：正己烷＜0.029％，石油醚暂无限度，乙酸乙酯＜0.5％，甲苯＜0.089％，四氢呋喃＜0.072％，N-甲基吡咯烷酮＜0.053％)，所用溶剂毒性较低，并且可以回收反复使用，实现了废液零排放，减轻了对环境的污染，具有较高的实际应用价值。附图说明图1为实施例9注射级间甲酚的气相色谱图；图2为实施例9注射级间甲酚的气相色谱图的放大图。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1络合物固体的制备称取工业级间甲酚(2500g)、尿素(1388.48g)投入到(10L)三口瓶中，置于80-100℃油浴锅中，保温反应1h。反应结束，将反应装置移出油浴锅，加装滴定管，管内装有混合溶剂，其中混合溶剂为：甲苯/N-甲基吡咯烷酮＝1/5(甲苯834ml，/N-甲基吡咯烷酮4166ml)，搅拌下滴加溶剂。5L溶剂滴毕，取下滴定管，加装带温度计的橡胶塞封闭侧口。将上述反应瓶移至低温冷却液中，机械匀速搅拌，开启制冷，当冷却液温度降至-15，℃计时结晶约4h。取出反应瓶，过滤，收集固体。用石油醚/乙酸乙酯＝5/1(石油醚584ml，乙酸乙酯2917ml)洗涤固体并过滤3次。将收集到的固体置于不锈钢托盘中，放置真空干燥箱中干燥约2h。得到2934g的络合物固体。实施例2络合物固体的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1：将间甲酚粗品和尿素投入反应釜中，匀速搅拌下升温至80～100℃，保温反应40～90min后，滴加溶剂1，得到反应液；/n其中，所述尿素与间甲酚的摩尔比为1:1～2:1；/n步骤2：将步骤1得到的反应液低温析晶1～5h，过滤溶液中析出的固体，将固体用溶剂2反复洗涤不少于2次后，真空干燥1～6h，得到络合物固体；/n其中，所述的溶剂2选自正己烷、石油醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种以上；/n步骤3：将步骤2得到的络合物固体加入纯水中，25～35℃水浴搅拌20～50min，移至室温搅拌1～2h，离心，收集有机层溶液；/n步骤4：将步骤3得到的有机层溶液真空干燥后减压精馏，收集≤75℃馏分，得到注射级间甲酚。/n

【技术特征摘要】
1.一种药用辅料注射级间甲酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将间甲酚粗品和尿素投入反应釜中，匀速搅拌下升温至80～100℃，保温反应40～90min后，滴加溶剂1，得到反应液；
其中，所述尿素与间甲酚的摩尔比为1:1～2:1；
步骤2：将步骤1得到的反应液低温析晶1～5h，过滤溶液中析出的固体，将固体用溶剂2反复洗涤不少于2次后，真空干燥1～6h，得到络合物固体；
其中，所述的溶剂2选自正己烷、石油醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种以上；
步骤3：将步骤2得到的络合物固体加入纯水中，25～35℃水浴搅拌20～50min，移至室温搅拌1～2h，离心，收集有机层溶液；
步骤4：将步骤3得到的有机层溶液真空干燥后减压精馏，收集≤75℃馏分，得到注射级间甲酚。


2.根据权利要求1所述的药用辅料注射级间甲酚的制备方法，其特征在于，步骤1所述的溶剂1选自甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的任意一...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟祥龙，王宏欣，李培祥，涂敏敏，林艳霞，龙擂，
申请(专利权)人：湖北健翔生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42