DP拮抗剂制造技术

本发明专利技术的课题在于提供DP受体拮抗剂。由通式(I)(式中，全部符号如说明书中所示)表示的化合物及其药学上可接受的盐具有DP受体拮抗活性，而且安全性也高，因此作为用于DP受体介导的疾病的医药品的有效成分是有用的。另外，通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐还具有良好的向中枢的转移性，因此，作为DP受体介导的疾病中特别是存在于中枢的DP受体相关的疾病、即睡眠觉醒障碍的预防剂和/或治疗剂是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DP拮抗剂
本专利申请基于日本专利申请第2018-175758号要求优先权，通过参照将其全部内容引入本说明书中。本专利技术涉及具有DP受体拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐、以及含有它们作为有效成分的医药品。具体而言，涉及通式(I)(式中的全部符号与后述含义相同)所示的化合物或其药学上可接受的盐(以下称为本专利技术化合物)、以及含有它们作为有效成分的医药品。[化学式1]
技术介绍
前列腺素D2(简称为PGD2)作为花生四烯酸级联反应的代谢产物而为人熟知，已知与过敏性疾病、睡眠、激素分泌、疼痛、血小板凝集、糖原代谢、眼压调整等相关(非专利文献1～11)。已知，PGD2的受体存在DP受体及CRTH2受体，其中，已知脑内、特别是前脑基底部吻侧腹侧部的蛛网膜下腔中存在的DP受体与PGD2的诱导睡眠作用相关(非专利文献12)。即，为了抑制PGD2的诱导睡眠作用，制成睡眠觉醒障碍治疗药，需要不仅具有DP拮抗活性、而且具有向中枢的转移性的药剂。另一方面，专利文献1中记载了以下的通式(A)所示的化合物与DP受体特异性结合并拮抗。[化学式2](式中，R1A表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基等，EA表示-C(＝O)-等，R2A表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R3A表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，WA表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，R4A表示(1)氢原子、(2)C1～6烷基等，R5A表示C1～6烷基等，(1)GA表示(1)包含0～2个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的C1～6亚烷基等，JA表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，mA表示0或1～4的整数，nA表示0或1～4的整数，iA表示0或1～11的整数。)另外，专利文献2中记载了以下的通式(B)所示的化合物是与DP受体特异性结合并拮抗的化合物。[化学式3](式中，R1B表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基等，EB表示-CO-基等，R2B表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R3B表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R4B表示(1)氢原子、(2)C1～6烷基等，R5B表示C1～6烷基等，WB表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，GB表示(1)包含0～2个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的C1～6亚烷基等，JB表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，mB表示0或1～4的整数，nB表示0或1～4的整数，iB表示0或1～11的整数，R12B及R13B分别独立地表示(1)任选被氧化的C1～4烷基、(2)氢原子等。)但是，这些现有技术文献对于向中枢的转移性并没有给出任何记载及教导。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2003/078409号小册子专利文献2：国际公开第2005/028455号小册子非专利文献非专利文献1：新英格兰医学期刊(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINENE)、Vol.303，1400-1404，1980非专利文献2：美国呼吸系统疾病评论(AmericanReviewofRespiratoryDisease)、Vol.128，597-602，1983非专利文献3：变态反应与临床免疫学杂志(TheJournalofAllergyandClinicalImmunology)、Vol.88，33-42，1991非专利文献4：耳鼻咽喉头颈外科档案(ArchivesofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery)、Vol.113，179-83，1987非专利文献5：变态反应与临床免疫学杂志(TheJournalofAllergyandClinicalImmunology)、Vol.82，869-77，1988非专利文献6：免疫学杂志(TheJournalofImmunology)、Vol.146，671-676，1991非专利文献7：变态反应与临床免疫学杂志(TheJournalofAllergyandClinicalImmunology)、Vol.83，905-912，1989非专利文献8：新英格兰医学期刊(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINENE)、Vol.315，800-804，1986非专利文献9：美国呼吸系统疾病评论(AmericanReviewofRespiratoryDisease)、Vol.142，126-132，1990非专利文献10：变态反应与临床免疫学杂志(TheJournalofAllergyandClinicalImmunology)、Vol.87，540-548，1991非专利文献11：变态反应与临床免疫学杂志(TheJournalofAllergyandClinicalImmunology)、Vol.78，458-461，1986非专利文献12：美国科学院学报(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica)、Vol.98，11674-11679，2001
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的课题在于发现同时具有对DP受体的强力拮抗活性及良好的中枢转移性的化合物，提供有用的化合物作为DP受体活化所引起的疾病的预防剂和/或治疗剂、特别是睡眠觉醒障碍的治疗剂。解决课题的方法本专利技术人等进行了深入研究，结果发现，由后述的通式(I)表示的化合物可解决上述课题，并进一步进行研究，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的一个方式涉及以下方面。〔1〕由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，[化学式4]式中，R1表示氢原子、C1-4烷基、或苄基，R2、R3及R4分别独立地表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，在分别存在多个R2或R4的情况下，任选分别相同或不同，J表示键合位置、-O-、或-S-，L表示键合位置、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，R5表示氢原子、C3-10碳环、或3-10元杂环，R5中的C3-10碳环及3-10元杂环任选被1-6个R7取代，其中，在L为键合位置的情况下，R5不为氢原子，R7表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，在存在多个R7的情况下，任选分别相同或不同，Q表示氧原子、或硫原子，其中，在Q为氧原子的情况下，(1)L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基、且R5为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，或者(2)L为键合位置、且R5为C3-10碳环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180920 JP 2018-1757581.由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，



式中，
R1表示氢原子、C1-4烷基、或苄基，
R2、R3及R4分别独立地表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在分别存在多个R2或R4的情况下，任选分别相同或不同，
J表示键合位置、-O-、或-S-，
L表示键合位置、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
R5表示氢原子、C3-10碳环、或3-10元杂环，
R5中的C3-10碳环及3-10元杂环任选被1-6个R7取代，
其中，在L为键合位置的情况下，R5不为氢原子，
R7表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在存在多个R7的情况下，任选分别相同或不同，
Q表示氧原子、或硫原子，
其中，在Q为氧原子的情况下，(1)L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基、且R5为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，或者(2)L为键合位置、且R5为C3-10碳环或3-10元杂环，
R6表示氢原子或C1-4烷基，
R11表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R12表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R11及R12任选和与它们键合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环，
n表示0-4的整数，
m表示0-3的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Q为硫原子。


3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其由通式(I-1)表示，



式中，R51表示C3-10碳环、或3-10元杂环，J1表示键合位置、或-O-，其它符号表示与权利要求1所述的符号相同的含义。


4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R51为3-8元饱和单环杂环。


5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，化合物为：
(1)(4-氯-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(2){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(3){4-氯-3-[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(4){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(5)(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(6){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(7){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(8)(3-{4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}-4-氟苯基)乙酸、
(9){4-氯-3-[4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(10)(4-氯-3-{4-[(1E)-3-环己基丙-1-烯-1-基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(11)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(12)[4-氯-3-({4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸、
(13)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：浅田正树，花田圭介，樋口悟法，长绳厚志，武田康宏，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP