小分子PAD4抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了分子PAD4抑制剂及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术采用两种官能团对氨基酸骨架进行修饰，一种是具有低极性、强荧光特点的NBD

【技术实现步骤摘要】
小分子PAD4抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及小分子PAD4抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近些年来，人们在与癌症的斗争中取得了显著的进步，但它仍然是人们目前面临的极其严峻的公共卫生挑战。
[0003]组蛋白的翻译后修饰(PTM)是表观遗传调控的标志。研究表明，表观遗传修饰剂对肿瘤抑制基因的沉默，是肿瘤发生过程中的早期事件。在过去的几十年间，针对组蛋白脱乙酰基酶和DNA甲基转移酶的抗癌药物的批准，突出了表观遗传学在人类疾病中的重要作用，并表明控制基因表达的因素可作为新型药物靶标。肽基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)就是这样一种靶标，因为它对基因表达的作用与组蛋白脱乙酰基酶类似。PAD4作为一种转录共调节剂，可催化蛋白质中特定精氨酸残基向瓜氨酸的钙依赖性转化。在癌症中，PAD4不仅是抑癌蛋白p53的转录共抑制因子，还参与介导恶性肿瘤的形成。由于其在细胞信号传导途径和疾病发病机理中的调控作用，PAD4已成为多种疾病的潜在治疗靶标。因此，PAD4抑制剂的开发变得非常重要。
[0004]基于PAD4的小分子底物N
‑
苯甲酰
‑
L
‑
精氨酰胺(BAA)，研究者们已经开发出多种有效且不可逆的卤乙脒类PAD4抑制剂，但仍存在缺乏口服活性以及生物利用度差、活性不理想的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种小分子PAD4抑制剂及其制备方法和应用，本专利技术提供的小分子PAD4抑制剂具有良好口服活性、肿瘤靶向性和生物利用度。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种小分子PAD4抑制剂，具有式I所示结构：
[0008][0009]所述式I中，当R1为
时，R2为
[0010]当R1为时，R2为
[0011]本专利技术提供了上述技术方案所述小分子PAD4抑制剂的制备方法，其中，
[0012](a)当R1为为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：
[0013]将第一反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第一活化，之后将所得活化体系与苄胺混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第一缩合反应，得到第一中间产物；
[0014]将所述第一中间产物溶解于乙酸乙酯中，将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合，之后进行第一水解反应，得到第二中间产物；
[0015]将第二反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第二活化，之后将所得活化体系与所述第二中间产物混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第二缩合反应，得到第三中间产物；
[0016]将所述第三中间产物溶解于甲醇中，在钯碳存在条件下，于氢气氛围中进行第一氢解反应，得到第四中间产物；
[0017]将所述第四中间产物、2
‑
氯乙酰亚胺基乙酯和甲醇混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第一取代反应，得到小分子PAD4抑制剂；
[0018]其中，所述第一反应原料、第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物和第四中间产物的结构式依次如下：
[0019][0020]所述第二反应原料为3
‑
羧基苯硼酸、2
‑
羧基苯硼酸、4
‑
羧基苯硼酸、3
‑
羧基
‑4‑
氟苯硼酸、3
‑
羧基
‑5‑
氟苯硼酸、5
‑
羧基
‑2‑
氟苯硼酸或3
‑
羧基
‑2‑
氟苯硼酸；
[0021](b)当R1为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：
[0022]将第三反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第三活化，之后将所得活化体系与苄胺混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第三缩合反应，得到第五中间产物；
[0023]将所述第五中间产物溶解于甲醇中，在钯碳存在条件下，于氢气氛围中进行第二氢解反应，得到第六中间产物；
[0024]将所述3
‑
羧基
‑5‑
硝基苯硼酸溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第四活化，之后将所得活化体系与第六中间产物混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第四缩合反应，得到第七中间产物；
[0025]将所述第七中间产物溶解于乙酸乙酯中，将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合，之后进行第二水解反应，得到第八中间产物；
[0026]将所述第八中间产物、2
‑
氯乙酰亚胺基乙酯和甲醇混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第二取代反应，得到小分子PAD4抑制剂；
[0027]其中，所述第三反应原料、第五中间产物、第六中间产物、第七中间产物和第八中间产物的结构式依次如下：
[0028][0029](c)当R1为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：
[0030]将4
‑
氯
‑7‑
硝基
‑
2,1,3
‑
苯并氧杂噁二唑、甲醇和第四反应原料混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第三取代反应，得到第九中间产物；
[0031]将所述第九中间产物溶解于甲醇中，采用NaOH水溶液将所得混合液的pH值调节至11.5～12.5，进行皂化反应，得到第十中间产物；
[0032]将所述第十中间产物溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第五活化，之后将所得活化体系与第五反应原料混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第五缩合反应，得到第十一中间产物；
[0033]将所述第十一中间产物溶解于乙酸乙酯中，将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合，之后进行第三水解反应，得到第十二中间产物；
[0034]将所述第十二中间产物、2
‑
氯乙酰亚胺基乙酯和甲醇混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第四取代反应，得到小分子PAD4抑制剂；
[0035]其中，所述第四反应原料、第九中间产物、第十中间产物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子PAD4抑制剂，其特征在于，具有式I所示结构：所述式I中，当R1为为时，R2为当R1为时，R2为2.权利要求1所述小分子PAD4抑制剂的制备方法，其特征在于，(a)当R1为为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：将第一反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第一活化，之后将所得活化体系与苄胺混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第一缩合反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物溶解于乙酸乙酯中，将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合，之后进行第一水解反应，得到第二中间产物；将第二反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第二活化，之后将所得活化体系与所述第二中间产物混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第二缩合反应，得到第三中间产物；将所述第三中间产物溶解于甲醇中，在钯碳存在条件下，于氢气氛围中进行第一氢解反应，得到第四中间产物；将所述第四中间产物、2
‑
氯乙酰亚胺基乙酯和甲醇混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第一取代反应，得到小分子PAD4抑制剂；其中，所述第一反应原料、第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物和第四中间产
物的结构式依次如下：所述第二反应原料为3
‑
羧基苯硼酸、2
‑
羧基苯硼酸、4
‑
羧基苯硼酸、3
‑
羧基
‑4‑
氟苯硼酸、3
‑
羧基
‑5‑
氟苯硼酸、5
‑
羧基
‑2‑
氟苯硼酸或3
‑
羧基
‑2‑
氟苯硼酸；(b)当R1为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：将第三反应原料溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第三活化，之后将所得活化体系与苄胺混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第三缩合反应，得到第五中间产物；将所述第五中间产物溶解于甲醇中，在钯碳存在条件下，于氢气氛围中进行第二氢解反应，得到第六中间产物；将所述3
‑
羧基
‑5‑
硝基苯硼酸溶解于四氢呋喃中，将所得混合液与1
‑
羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺混合后进行第四活化，之后将所得活化体系与第六中间产物混合，采用N
‑
甲基吗啡啉将所得混合液的pH值调节至8～9，进行第四缩合反应，得到第七中间产物；将所述第七中间产物溶解于乙酸乙酯中，将所得混合液与HCl的乙酸乙酯溶液混合，之后进行第二水解反应，得到第八中间产物；将所述第八中间产物、2
‑
氯乙酰亚胺基乙酯和甲醇混合，采用N,N
‑
二异丙基乙胺将所得混合液的pH值调节至9.5～10.5，进行第二取代反应，得到小分子PAD4抑制剂；其中，所述第三反应原料、第五中间产物、第六中间产物、第七中间产物和第八中间产物的结构式依次如下：(c)当R1为R2为时，所述制备方法包括以下步骤：将4
‑
氯
‑7‑
硝基
‑
2,1,3
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉记，王彦明，朱迪，卢玉，阿依江，贾翌江，王炜，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：