白介素12融合蛋白及其组合物和治疗方法技术

本发明专利技术提供了可用于治疗各种不同疾病和障碍(例如增生、实体肿瘤或造血系统恶性肿瘤)的新的白介素12的融合蛋白及其前体药物、组合物和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白介素12融合蛋白及其组合物和治疗方法优先权声明和相关申请本申请要求2018年4月25日提交的中国申请号201810376920.1的利益，所述申请的全部内容为所有目的通过参考并入本文。
本专利技术总的来说涉及新的融合蛋白及其治疗用途。更具体来说，本专利技术提供了可用于治疗各种不同疾病和障碍(例如增生、实体肿瘤或造血系统恶性肿瘤)的白介素12的新的融合蛋白及其前体药物、组合物和制备方法。
技术介绍
白介素-12(IL12)，也被称为细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)，在1989年首次被鉴定为一种自然杀伤(NK)细胞刺激因子，对外周血淋巴细胞具有多种生物活性。IL12由免疫系统的各种不同细胞包括吞噬细胞、B细胞和活化的树突状细胞对感染做出响应而产生(Colombo等，2002Cytokine&GrowthFactorReviews13:155-168)。IL12在介导免疫系统的先天性和适应性臂的相互作用、作用于T细胞和自然杀伤(NK)细胞、增强细胞毒性淋巴细胞的增殖和活性以及其他炎性细胞因子特别是尤其是干扰素-γ的产生中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种融合蛋白，其包含：/n第一结构单元：选自P35和P40亚基的白介素12(IL12)的一个或两个亚基，其中所述第一结构单元位于所述融合蛋白的N-端；/n第二结构单元：抗体Fc片段，其中所述第二结构单元位于所述融合蛋白的C-端；和/n第一连接物区段，其共价连接所述第一结构单元和第二结构单元或共价连接所述第一结构单元的两个亚基。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180425 CN 20181037692011.一种融合蛋白，其包含：
第一结构单元：选自P35和P40亚基的白介素12(IL12)的一个或两个亚基，其中所述第一结构单元位于所述融合蛋白的N-端；
第二结构单元：抗体Fc片段，其中所述第二结构单元位于所述融合蛋白的C-端；和
第一连接物区段，其共价连接所述第一结构单元和第二结构单元或共价连接所述第一结构单元的两个亚基。


2.权利要求1所述的融合蛋白，其中所述P35和P40亚基源自于选自人类、猴、小鼠、狗、大鼠、奶牛、猪和绵羊的哺乳动物。


3.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述哺乳动物是小鼠。


4.权利要求2所述的融合蛋白，其中所述哺乳动物是人类。


5.权利要求1-4中的任一项所述的融合蛋白，其中所述抗体Fc片段包含人类Fc片段。


6.权利要求1-5中的任一项所述的融合蛋白，其中所述抗体Fc片段包含人类IgG1。


7.权利要求1-6中的任一项所述的融合蛋白，其中所述人类IgG1是人类Fc-杵或人类Fc-臼。


8.权利要求1-3和5-7中的任一项所述的融合蛋白，其中所述P35亚基具有SEQIDNo.3中阐述的氨基酸序列。


9.权利要求1、2和4-7中的任一项所述的融合蛋白，其中所述P35亚基具有SEQIDNo.4中阐述的氨基酸序列。


10.权利要求1-3和5-8中的任一项所述的融合蛋白，其中所述P40亚基具有SEQIDNo.1中阐述的氨基酸序列。


11.权利要求1、2和4-9中的任一项所述的融合蛋白，其中所述P40亚基具有SEQIDNo.2中阐述的氨基酸序列。


12.权利要求1-11中的任一项所述的融合蛋白，其中所述第一连接物区段(L1)具有SEQIDNo.12中阐述的氨基酸序列。


13.权利要求1-12中的任一项所述的融合蛋白，其还包含修饰在所述第一结构单元的N-端的信号肽。


14.权利要求13所述的融合蛋白，其中所述修饰在P35亚基的N-端的信号肽是包含在SEQIDNo.27中阐述的氨基酸序列的第一信号肽(SP1)。


15.权利要求13所述的融合蛋白，其中所述修饰在P35亚基的N-端的信号肽是包含在SEQIDNo.28中阐述的氨基酸序列的第一信号肽(SP1)。


16.权利要求13所述的融合蛋白，其中所述修饰在P40亚基的N-端的信号肽是包含在SEQIDNo.29中阐述的氨基酸序列的第二信号肽(SP2)。


17.权利要求13所述的融合蛋白，其中所述修饰在P40亚基的N-端的信号肽是包含在SEQIDNo.30中阐述的氨基酸序列的第二信号肽(SP2)。


18.权利要求1-17中的任一项所述的融合蛋白，其还包含：
连接到所述第一结构单元的N-端的白介素12受体(IL12R)的子序列；和
将IL12R共价连接到所述第一结构单元的第二连接物区段(L2)。


19.权利要求18所述的融合蛋白，其中所述IL12R选自IL12Rβ1(Rβ1)和IL12Rβ2(Rβ2)。


20.权利要求18或19所述的融合蛋白，其中所述第二连接物区段L2能够被在肿瘤微环境中特异性表达的蛋白水解酶识别并水解。


21.权利要求19或20所述的融合蛋白，其中Rβ1包含在SEQIDNo.8中阐述的氨基酸序列，并且Rβ2包含在SEQIDNo.10中阐述的氨基酸序列。


22.权利要求19或20所述的融合蛋白，其中Rβ1包含在SEQIDNo.9中阐述的氨基酸序列，并且Rβ2包含在SEQIDNo.11中阐述的氨基酸序列。


23.权利要求20-22中的任一项所述的融合蛋白，其中所述在肿瘤微环境中特异性表达的蛋白水解酶是基质金属蛋白酶。


24.权利要求23所述的融合蛋白，其中所述基质金属蛋白酶是基质金属蛋白酶14(MMP14)。


25.权利要求18-24中的任一项所述的融合蛋白，其中所述连接物区段L2包含在SEQIDNo.13-26中阐述的氨基酸序列。


26.权利要求18-25中的任一项所述的融合蛋白，其中
所述IL12R的C-端通过所述连接物区段L2连接到所述第一结构单元的N-端；并且
所述第一结构单元的C-端和所述第二结构单元的N-端通过所述连接物区段L1相连；
其中所述第一结构单元包含两个亚基，所述第一亚基的C-端和所述第二亚基的N-端通过连接物区段L1相连。


27.一种同源二聚体或异源二聚体蛋白，其包含权利要求1-26中的任一项所述的融合蛋白。


28.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是包含P40亚基、连接物区段L1、P35亚基、连接物区段L1、人类IgG1的融合蛋白并具有在SEQIDNo.31中阐述的氨基酸序列的单体的同源二聚体。


29.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是包含P40亚基、连接物区段L1、P35亚基、连接物区段L1、人类IgG1的融合蛋白并具有在SEQIDNo.32中阐述的氨基酸序列的单体的同源二聚体。


30.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是下述单体的异源二聚体：
第一单体：包含P40亚基、连接物区段L1和人类Fc-杵并具有在SEQIDNo.18中阐述的氨基酸序列的融合蛋白；和
第二单体：包含含有连接物区段L1的P35亚基和人类Fc-臼并具有在SEQIDNo.35中阐述的氨基酸序列结构的融合蛋白。


31.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是下述单体的异源二聚体：
第一单体：包含P40亚基、连接物区段L1和人类Fc-杵并具有在SEQIDNo.18中阐述的氨基酸序列的融合蛋白；和
第二单体：包含含有连接物区段L1的P35亚基和人类Fc-臼并具有在SEQIDNo.36中阐述的氨基酸序列结构的融合蛋白。


32.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是下述单体的同源二聚体：IL12Rβ1、连接物区段L2、P40亚基、连接物区段L1、P35亚基、连接物区段L1和人类IgG1，并具有在SEQIDNo.37中阐述的氨基酸序列。


33.权利要求27所述的同源二聚体或异源二聚体蛋白，其是下述单体的同源二聚体：IL12Rβ1、连接物区段L2、P40...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅阳心，彭华，薛娣媛，
申请(专利权)人：免疫靶向有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US