包含作为基准标记物的荧光染料的溶液制造技术

本公开涉及一种包含非水溶性碳水化合物和荧光染料诸如近红外(NIR)造影剂的溶液，其中该溶液在水性条件下诸如在体内凝固而形成例如凝胶、玻璃、半固体、固体、晶体或它们的任何混合物。本公开还涉及此类溶液的制备以及此类溶液用于体内成像和/或外科手术或介入性治疗手术的引导的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含作为基准标记物的荧光染料的溶液
本公开涉及一种包含非水溶性碳水化合物和荧光染料诸如近红外(NIR)造影剂的溶液，其中该溶液在水性条件下诸如在体内凝固而形成例如凝胶、玻璃、半固体、固体、晶体或它们的任何混合物。本公开还涉及此类溶液的制备以及此类溶液用于体内成像和/或外科手术和/或介入性手术的引导的用途。
技术介绍
外科手术长期以来一直都是实体肿瘤治疗的基石。外科手术的范围、外科手术方法及其成功结局根据癌的类型、其阶段、大小、分布和位置而有差别。在癌早期进行外科手术会产生良好治疗结局。外科手术的目标可为姑息性或根治性的。姑息性外科手术的目的在于缓解癌所引起的症状并且根治性外科手术具有治愈性意图。有时也以预防癌为目的进行外科手术，如切除结直肠癌前病变或切除肺部磨玻璃样影的情况。对于具有治愈性和预防性意图的癌外科手术而言，从患者体内去除所有恶性细胞最为重要。因此，外科手术的精准度变得最为重要。当外科医生的肉眼无法看见靶标时，需要外科手术的周密规划。出于规划目的，使用术前扫描(最常用MRI和CT)来构建靶标结构和器官的3D模型。由术前扫描进行的体积重建也是建立患者特定的虚拟现实仿真的基础，外科医生可在实施实际干预之前通过该患者特定的虚拟现实仿真来执行手术培训。利用得越来越多的另一种方法是外科手术的实时图像引导的使用。诸如C形臂和术中锥束计算机断层扫描(CBCT)之类的技术被整合进综合手术室中。这同样适用于荧光透视和磁共振成像(MRI)。然而，C形臂和CBCT均以基于x射线的成像为基础，其中软组织不可见并且金组织标记物通常用作伴侣。如就乳腺癌而言，超声有时也用于术中引导(使用和不使用标记物)。在肺癌中，筛查程序不断涌现并且越来越多数量的小型孤立性肺结节(SPN)在早期被鉴别。最佳地，应在诊断时通过电视辅助胸腔镜手术(VATS)来手术摘除此类SPN以防止该疾病的进展。该情况给外科医生和患者都带来了棘手问题，这是因为大多数SPN具有较小的大小和/或离胸膜的距离，因而是非扪及性的，使得外科医生不可能定位和摘除它们。因此，VATS手术要一直延迟到结节已长到可扪及的大小。此类延迟是不尽人意的并且增加了进展到转移癌的风险，这会显著恶化预后并增加治疗相关费用。现代乳腺X线摄影能鉴别对于外科医生准确定位和切除富有挑战性的大小越来越小的病变。当前应用了多种方法来改善手术结局，包括导丝导向定位(WGL)和放射导向隐匿性病灶定位(ROLL)。所观察到的手术引导的有益效果已将ROLL技术的使用扩展到孤立性肺肿瘤和甲状腺癌。为了克服在外科手术期间鉴别癌病变的问题，因此深入探究了可在外科手术期间定位和鉴别的标记物以在外科手术披露(surgicaldisclosure)期间充分利用诊断图像的潜能。所测试的标记物的示例是：(i)组织颜色染料(诸如亚甲基蓝)和近红外(NIR)染料(诸如ICG)，(ii)碘油(一种不透射线的油)，(iii)带钩钢丝(Hookwire)，(iv)金基准，以及(v)99mTc放射性标记的标记物。最佳标记物是：i)诊断图像上可见，ii)在外科手术期间易于定位在任何组织深度处，iii)在布置后不会移位或迁移，iv)可以以高精准度定位，以及v)不会给患者带来附加风险，诸如气胸或其他不必要的并发症。然而，当前可用的标记物均不满足这些标准。NIR-相机、SPECT扫描仪和γ探针检测器不仅被整合进标准外科手术中，而且被整合进机器人手术系统中，诸如得自直觉外科手术公司(IntuitiveSurgical)的达芬奇系统。这同样适用于PET扫描仪。机器人辅助外科手术使用机械臂来执行腹腔镜手术。使用机器人外科手术的优点包括更佳的可视化、增强的敏捷度和更大的精准度，这给患者带来了许多有益效果，包括减少的疼痛和不适、更快的恢复时间和更快重返正常活动、更小的切口，从而降低感染的风险并最大程度减少疤痕的形成。因此本领域迫切需要开发良好的基准标记物以与图像引导外科手术领域中不断发展的技术一起使用。
技术实现思路
本公开提供了用于引导外科干预或体内部位的标记(诸如在活检之后)的优异基准标记物。本公开提供了一种可注射溶液，该可注射溶液在水性条件诸如在体内凝固而形成例如凝胶、玻璃、半固体、固体、晶体或它们的任何混合物，之后其可提供用于荧光染料的控制释放或保留的系统和/或充当通过一种或多种成像模式来成像的组织标记物。本公开的溶液将现代生物材料和染料技术结合到新的外科手术标记物中，该新的外科手术标记物是生物相容性的，可降解的，在多种图像模式上可见，并且可易于注射，与最先进的支气管镜相容。本公开的溶液的其他优点包括其与常规注射器和针注射以及最先进的注射技术相容，该最先进的注射技术包括但不限于：内窥镜、CT和US引导抽吸和注射技术。因此本公开的溶液提供了荧光染料在所定义的位置处例如在肿瘤、异物、临界边缘和神经的部位处的沉积。本公开涉及一种溶液，该溶液包含非水溶性碳水化合物、荧光染料和具有-2至2范围内的logP的溶剂。在一个方面，荧光染料具有高于2的logP。荧光染料的疏水性确保荧光染料在溶液中的扩散速率较低和/或其对水相的亲和力较低，从而荧光染料保留在沉积的溶液中。在将溶液施用到例如肿瘤的部位后，溶液的溶剂扩散到周围环境中，使得溶液粘度增加并最终使溶液凝固而形成例如凝胶、玻璃、半固体、固体、晶体或它们的任何混合物，从而提供荧光染料的动力学陷阱。从而荧光染料保留在所施用的注射部位或直接施用(例如肿瘤切除之后分散在手术瘤床中)的部位处，这允许基准标记物的精准定位。在第二另选方面，荧光染料共价地缀合至聚乙二醇(PEG)并且具有高于2000的分子量。PEG的亲水性质提供了荧光染料从溶液的释放，之后当向有此需要的个体施用时，荧光染料-PEG缀合物可进入区域淋巴系统，对该区域淋巴系统进行染色并且积聚在淋巴结中。本公开的基于凝胶的基准标记物的有益效果包括与当前标准程序相比凝胶不易因扩散而迁移或散布，可适应多种成像模式诸如NIR/PET/SPECT/CT标记物，不需要在治疗结束后进行外科手术移除，具有改善的生物相容性并且可使用微创应用方法来插入/注射。总的来说，这引起了改善的患者舒适度和治疗结局，并且通过小号针或支气管镜的易注射性扩展了基准标记物相关的可能指征。如上文所述，图像引导外科手术领域中需要良好基准标记物。本公开的溶液可适应多种成像模式诸如NIR/PET/SPECT/CT/MRI/US标记物，并且可与PET或SPECT成像或者手持式γ探针检测一起使用。当前，还没有能够将放射性保留在注射部位的液体基准标记物技术，而是采用不太有吸引力的方法，在该方法中在CT引导下将用CT造影剂稀释的99mTc标记大团聚体的溶液注射到结节中。然而，此类溶液存在标记物的快速清除和活性的散布，这会降低精准度和可用性。理想标记物应在诊断图像上可见并且在VATS手术期间易于鉴别。本公开描述了这样的多模态基准标记物：i)易于使用非引导式注射、注射的超声(US)、计算机断层扫描(CT)或荧光透视图像引导来注射进患病组织中，以及ii)将改善本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溶液，所述溶液包含：/na.非水溶性碳水化合物，/nb.荧光染料，和/nc.具有-2至2范围内的logP的有机溶剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180619 EP 18178519.7;20181105 EP 18204336.41.一种溶液，所述溶液包含：
a.非水溶性碳水化合物，
b.荧光染料，和
c.具有-2至2范围内的logP的有机溶剂。


2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述荧光染料具有高于2的logP，从而在水性条件下提供所述荧光染料在所述溶液中的保留。


3.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中在水性条件下5小时后释放小于10％的所述荧光染料，诸如小于5％。


4.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述荧光染料是近红外(NIR)造影剂。


5.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中NIR造影剂选自酞菁、萘酞菁、卟吩、蒽菁和花青染料。


6.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中NIR造影剂是酞菁，诸如PC1、PC2和/或PC3。


7.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述荧光染料缀合至选自以下的非水溶性碳水化合物：SAIB、SSIB和LOIB。


8.根据权利要求1所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物包括选自以下的二糖：麦芽糖、海藻糖、乳糖和蔗糖，其中一个或多个羟基被官能化而使得所述碳水化合物呈非水溶性。


9.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物包含被官能化而形成C2-C7酯的一个或多个羟基。


10.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中被官能化而形成C2-C7酯的羟基的数量为n、n-1、n-2、n-3、n-4或n-5，其中n为所述碳水化合物的羟基的总数。


11.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中通过所述碳水化合物的羟基与C2-C7烷酰基的羰基之间的键合来形成所述C2-C7酯。


12.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述C2-C7烷酰基选自乙酰基、丙酰基、异丁酰基和苯甲酰基。


13.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述非水溶性碳水化合物选自麦芽糖八异丁酸酯(MOIB)、蔗糖二乙酸六异丁酸酯(SAIB)、蔗糖八异丁酸酯(SOIB)、乳糖八异丁酸酯(LOIB)和海藻糖八异丁酸酯(TOIB)。


14.根据前述权利要求中任一项所述的溶液，其中所述有机溶剂在水性条件下从所述溶液向外扩散，从而提供凝胶、玻璃、半固体、固体、晶体或它们的任何组合。

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【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳斯·罗萨格·亨里克森，托马斯·拉尔斯·安德雷森，安德斯·伊莱亚斯·汉森，安德烈亚斯·图·英格曼·延森，琳达·玛丽亚·布鲁恩，拉斯马斯·艾尔明·约尔克，
申请(专利权)人：丹麦技术大学，纳诺维股份公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK