本发明专利技术公开了一种雄甾‑2‑烯‑17‑酮的制备方法，该方法包括以下步骤：S01,以有机溶剂为溶剂，酸为催化剂，表雄酮经脱水反应生成带雄甾‑2‑烯‑17‑酮的混合液。本发明专利技术通过一步反应得到产品，缩短了反应步骤，避免了大量有机碱的使用，使工艺更加绿色环保；避免了硅胶等的大量使用，使工艺可操作性更好，后处理简单，产品易于分离，大大减少三废的排放量。
【技术实现步骤摘要】
一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法及雄甾-2-烯-17-酮
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法及雄甾-2-烯-17-酮。
技术介绍
雄甾-2-烯-17-酮，别名罗库溴铵中间体LK-2,是一种生产甾体激素药物的通用中间体。以其为原料,可以生产罗库溴铵、维库溴铵等多种常见肌肉松弛类甾体激素药物。而罗库溴铵、维库溴铵等常见肌肉松弛类甾体激素药物,是一类临床上用于外科手术实施麻醉的重要辅助用药。雄甾-2-烯-17-酮是以上甾体激素药物的共同中间体，其经过17位烯醇酯化、双环氧化、与不同的脂环胺开环、还原、双酯化、溴甲基胺化等6步反应就得到不同的溴胺类肌肉松弛类甾体激素药物。现有的雄甾-2-烯-17-酮制备方法一般分为两种路线：(1)两步法：在碱的作用下，与磺酰氯反应得到磺酸酯，然后在一定条件下经消除反应得到雄甾-2-烯-17-酮。(2)一步法：用酸和吸附剂制备酸性固相载体催化剂，再在有机溶剂如甲苯中回流制备雄甾-2-烯-17-酮。两步法合成方法主要有以下几种:(1)首先通过对表雄酮3-位羟基磺酰化,再在有机胺(如二异丙基乙醇胺)催化下通过消除反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(如CN101225099A)。(2)首先制备中间体表雄酮磺酸酯,然后在甲基取代的吡啶类化合物作用下经消除得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(CN101684139A；《精细化工中间体》,2013,43(3),35；《化学试剂》，2009,31(7),568-570)。(3)在制备得到表雄酮磺酸酯后,利用DMF直接作为溶剂高温回流发生消除反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(《中国药物化学杂志》,2008,18(1)，61-63)。(4)在制备得到表雄酮磺酸酯后,利用醋酸/醋酸钠体系实现消除反应,得到5a-雄甾-2-烯-17-酮(《Asianjournalofchemistry》,2009,21(6),4399-4403.)。一步法合成方法主要有以下几种：(1)制备硫酸硅胶固相催化剂，在甲苯中回流制备雄甾-2-烯-17-酮。(2)制备MCM41-硫酸硅胶固相催化剂，在甲苯中回流制备雄甾-2-烯-17-酮。(3)制备强酸-吸附剂固相催化剂，在甲苯中回流制备雄甾-2-烯-17-酮。现有的合成方法存在以下缺陷：两步法中反应均使用较大碱量，废液难以处理，对环保压力较大。一步法中均使用较大量的硅胶或三氧化二铝等吸附剂，一方面使反应在进行放大时因为反应体系非均相而容易导致出现放大效应而失败，另一方面酸-硅胶吸附催化剂成本高，不经济。因此高效、环保的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法具有重要的经济及社会效益。
技术实现思路
基于上述问题，一方面，本专利技术提供一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法制备雄甾-2-烯-17-酮可扩大化生产，绿色环保，成本低。一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，以表雄酮为原料，在酸的催化下，进行脱水反应，反应经后处理得到雄甾-2-烯-17-酮。反应式如下式I：式I反应是在有机溶剂作为溶剂下进行的脱色反应，式I反应生成雄甾-2-烯-17-酮。可选地，所述方法还包括以下步骤：S02,用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液，有机相减压浓缩回收有机溶剂，减压浓缩得到雄甾-2-烯-17-酮粗品；S03,雄甾-2-烯-17-酮粗品精制成雄甾-2-烯-17-酮精品。可选地，所述S03中，雄甾-2-烯-17-酮粗品经重结晶精制成雄甾-2-烯-17-酮精品。可选地，所述重结晶中，重结晶溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。可选地，所述S02中，用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液前，混合液先降温到10-60℃。所述S02中，用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液前，混合液先降温到20-30℃。可选地，所述酸为强酸。可选地，强酸为非强氧化性的强酸。可选地，强酸为硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、高氯酸或其混合物。可选地，所述S01中，脱水反应的溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、DME、DMF、DMSO或其混合物。可选地，所述S01中，表雄酮：催化剂摩尔比为1:0.001～0.8。可选地，所述S01中，表雄酮：有机溶剂摩尔比为1g：1ml～50ml。可选地，所述S01中，脱水反应的反应温度为60-160℃。可选地，所述S01中，脱水反应的时间为3-48小时。可选地，所述S01中，脱水反应的回流比为1％-80％。可选地，所述S01中，表雄酮：催化剂摩尔比为1:0.001～0.3。可选地，所述S01中，表雄酮：有机溶剂摩尔比为1g：5ml～30ml。可选地，所述S01中，脱水反应的时间为3-18小时。可选地，所述S01中，脱水反应的回流比为20％-50％。一方面，本专利技术还提供一种雄甾-2-烯-17-酮。技术方案是：一种雄甾-2-烯-17-酮，该雄甾-2-烯-17-酮由上述的方法制备而成。本专利技术的原理及有益效果在于：本专利技术通过用裸酸作为催化剂取代酸-吸附剂固相催化剂，第一方面，避免了因使用较大量的硅胶或三氧化二铝等吸附剂而可能导致的使反应在进行放大时容易因为反应体系非均相而导致放大效应的失败；第二方面，避免了大量有机碱的使用，使工艺更加绿色环保；避免了硅胶等的大量使用，使工艺可操作性更好；第三方面，降低了生产成本，具有经济性。本专利技术还通过催化剂、回流等结合，一方面提高了雄甾-2-烯-17-酮的收率，另一方面提高了雄甾-2-烯-17-酮的纯度。附图说明图1为实施例1的HPLC纯度图谱；图2为实施例2的HPLC纯度图谱；图3为实施例2的HPLC纯度图谱；图4为实施例4的HPLC纯度图谱；图5为实施例5的HPLC纯度图谱；图6为实施例6的HPLC纯度图谱；图7为实施例7的HPLC纯度图谱；具体实施方式下面将结合附图对本专利技术作进一步说明。本专利技术提供的实施例仅为进一步解释本专利技术，不应解释为对本专利技术的任何限制。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的。本专利技术中，如无特别说明，％为质量百分比。本专利技术中，收率的计算公式为：收率＝产品重量*290/原料重量/272*100％。本专利技术中，HPLC指高效液相色谱法的英文缩写(HighPerformanceLiquidChromatography)，色谱条件如下：色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；检测波长：210nm；流动相：乙腈：水＝75:25；流速1.3ml/min。一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：S01,以有机溶剂为溶剂，酸为催化剂，表雄酮经脱水反应生成带雄甾-2-烯-17-酮的混合液。可选地本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：/nS01,以有机溶剂为溶剂，酸为催化剂，表雄酮经脱水反应生成带雄甾-2-烯-17-酮的混合液。/n
【技术特征摘要】
1.一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：
S01,以有机溶剂为溶剂，酸为催化剂，表雄酮经脱水反应生成带雄甾-2-烯-17-酮的混合液。
2.根据权利要求1所述的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于,所述方法还包括以下步骤：
S02,用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液，有机相减压浓缩回收有机溶剂，减压浓缩得到雄甾-2-烯-17-酮粗品；
S03,雄甾-2-烯-17-酮粗品精制成雄甾-2-烯-17-酮精品。
3.根据权利要求2所述的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于,所述S03中，雄甾-2-烯-17-酮粗品经重结晶精制成雄甾-2-烯-17-酮精品。
4.根据权利要求3所述的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述重结晶中，重结晶溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
5.根据权利要求2-3任一所述的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述S02中，用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液前，混合液先降温到10-60℃；可选地，所述S02中，用碱水洗涤带雄甾-2-烯-17-酮的混合液前，混合液先降温到20-30℃。
6.根据权利要求1-5任一所述的雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，所述酸为强酸；可选地，强酸为非强氧化性的强酸；...
【专利技术属性】
技术研发人员：王成刚，高建，黄彪，
申请(专利权)人：成都新恒创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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