一种罗库溴铵晶型制造技术

本发明专利技术公开了一种罗库溴铵晶型A，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。本发明专利技术罗库溴铵晶型制备方法简单，同时具有较好的稳定性，更加利于生产和储运。

A crystal form of rocuronium

【技术实现步骤摘要】
一种罗库溴铵晶型
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种罗库溴铵晶型。
技术介绍
肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。RocuroniumBromide(中文名：罗库溴铵)，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同类药中最有前途的药物。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本、香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处方药物销售额处于领先之位。结构式如式Ⅰ所示：现有制备罗库溴铵的工艺文献，如专利US2006/0058275、WO2007/03348等报道，在罗库溴铵合成的最后一步操作中，一般是将中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷、3-溴丙烯、反应溶剂(如二氯甲烷、乙腈、丙酮)、催化剂等反应后，过滤、减压蒸除溶剂，再溶解后与反溶剂混合，使罗库溴铵析出，过滤出产品，然后烘干。这里通常使用到的有机溶剂有乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丁酸乙酯、异丙酸乙酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚或它们的混合溶剂。按照以上方法制备罗库溴铵存在以下缺点：1、制得的罗库溴铵易与使用溶剂形成溶剂合物。由于罗库溴铵对热稳定性差，现有的技术方案是通过冻干、喷雾干燥、长时间干燥等处理方式才能使罗库溴铵产品中的残留溶剂符合药典标准，大大地增加了罗库溴铵生产工艺的复杂程度及生产成本。2、罗库溴铵具有引湿性，吸湿后较易水解生成Ⅱ式化合物；同时，罗库溴铵在后处理、存储过程中受热或光照条件下，均易降解生成Ⅲ式化合物，Ⅱ式与Ⅲ式化合物如下式所示：3、生产的罗库溴铵静电性强，不利于粉碎包装、分装，不利于原料药和制剂的生产操作。文献报道的技术方案制备的罗库溴铵为无定形物，稳定性差，一般是通过-20℃以下冷冻密闭遮光进行储存，或在精制过程中引入醋酸，在一定程度上提高其稳定性，但未从根本上解决问题。现有技术方案均会大大增加储存运输成本。因此，开发一种具有较高稳定性的罗库溴铵的制备方法具有非常重要的意义。
技术实现思路
基于上述问题，一方面，本专利技术提供一种罗库溴铵晶型，具有该晶型特征的罗库溴铵在稳定性方面具有显著优势，解决了罗库溴铵易降解和储运难的问题，该罗库溴铵晶型在本专利技术中定义为A晶型。技术方案是：一种罗库溴铵晶型，该晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。作为优选，所述晶型其红外图谱在临近3354±5cm-1、2919±5cm-1、2850±5cm-1、1751±2cm-1、1646±2cm-1、1448±2cm-1、1374±2cm-1、1213±2cm-1、1122±2cm-1处有明显特征吸收峰。作为优选，所述晶型A其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。作为优选，所述晶型A其HPLC纯度≧99.95％，单杂≦0.02％。一方面，本专利技术还提供一种制备上述的罗库溴铵晶型的方法。技术方案是：一种制备上述的罗库溴铵晶型的方法，该方法包括以下步骤：①罗库溴铵加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解；②析晶，过滤；③干燥得罗库溴铵结晶；。该制备方法符合工厂GMP生产要求，适合工业化生产，工艺简单，成本低廉，制备出的结晶性的罗库溴铵，稳定性较好，能够解决受热条件下降解的风险，可应用于罗库溴铵储存和运输。作为优选，所述干燥为鼓风干燥或减压干燥。作为优选，所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；所述有机溶剂A选自甲酮、丁酮、丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮中的一种或多种，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。作为优选，所述优选有机溶剂A选自丁酮、丙酮中的一种或二种，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。作为优选，所述有机混合溶剂重量为罗库溴铵重量的0.5～50倍。作为优选，所述有机混合溶剂重量为罗库溴铵重量的2～10倍。析晶温度需在较低温度下进行析晶，温度越低，收率越高，因此析晶温度在-80～30℃，为便于生产放大，析晶温度在-30～10℃时。析晶时间越长，收率越高，因此析晶时间在3～100小时，为便于生产放大，析晶时间在10～72小时。由于罗库溴铵热稳定性较差，同时在低温时溶解性差，因此溶解的溶解温度在0～80℃，当溶解的溶解温度在20～60℃可以取得较好的效果。一方面，本专利技术还提供一种药物组合物。技术方案是：一种药物组合物，该药物组合物包含上述的罗库溴铵晶型和任一种或多种药学上可接受的赋形剂。一方面，本专利技术还提供一种药物组合物的用途。技术方案是：一种药物组合物在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用，所述药物组合物为上述的药物组合物。一方面，本专利技术还提供一种罗库溴铵晶型在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用。技术方案是：一种罗库溴铵晶型在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用，所述罗库溴铵晶型为上述的罗库溴铵晶型。本专利技术的原理及有益效果在于：晶型是化合物的重要理化性质之一，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性等方面可能存在较大差异。这些特性可能对药物的生产、稳定性、溶解度和生物利用度产生显著影响，进而影响药物的安全性和有效性。本专利技术制备的结晶性的罗库溴铵在稳定性方面具有显著优势，解决了其受热条件下降解的风险，经影响因素的高温25℃苛刻条件(EP标准规定应在-15℃以下储存；USP标准规定无醋酸的情况下，应在密封容器内，避光、防潮，贮藏于-20℃或更低温度下储存)考察，有关物质未发生变化。降低了该品种对于储存和运输条件的要求，大大节约了储运成本。本专利技术通过重结晶法制备罗库溴铵，生产工艺及操作简单，使用的均为常规溶剂和生产设备，节约能耗，绿色环保，无安全风险。本专利技术罗库溴铵具有静电性低的特点，有利于原料药和制剂的生产操作，可用于药物研究、工艺研究、制剂研究和生产、医药注册申报领域，可用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管药物。本专利技术制备方法，符本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗库溴铵晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种罗库溴铵晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。


2.根据权利要求1所述的罗库溴铵晶型，其特征在于：所述晶型其红外图谱在临近3354±5cm-1、2919±5cm-1、2850±5cm-1、1751±2cm-1、1646±2cm-1、1448±2cm-1、1374±2cm-1、1213±2cm-1、1122±2cm-1处有明显特征吸收峰。


3.根据权利要求1或2任一所述的罗库溴铵晶型，其特征在于：所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％；优选单杂≦0.02％。


4.一种制备权利要求1-3任一所述的罗库溴铵晶型的方法，该方法包括以下步骤：
①将罗库溴铵加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解；
②析晶，过滤；
③干燥得罗库溴铵结晶；优选鼓风干燥或减压干燥。


5.根据权利要求4所述的罗库溴铵晶型，其特征在于：
所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；
所述有机溶剂A选自丙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡建明，王成刚，刘力超，高建，李有章，伍伟，
申请(专利权)人：成都新恒创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51