一种高纯度罗库溴铵的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法通过将低纯度罗库溴铵在有机溶剂中重结晶制备得到高纯度罗库溴铵。本发明专利技术制备罗库溴铵的工艺过程操作简单，制备的产品杂质总量不超过0.05％，质量状况远远优于其他方法纯化的产品。在稳定性方面具有显著优势，不易降解，更加利于生产和储运。

A preparation method of rocuronium with high purity

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度罗库溴铵的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及罗库溴铵的制备。
技术介绍
肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。RocuroniumBromide(中文名：罗库溴铵)，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同类药中最有前途的药物。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本、香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处方药物销售额处于领先之位。结构式如式Ⅰ所示：关于罗库溴铵制备工艺的文献较多，如专利US2006/0058275、WO2007/03348等，报道的合成路线基本一致，均是采用3α,17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷为原料，首先乙酰化生成中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷，再与3-溴丙烯成季铵盐生成罗库溴铵，其合成路线如下：通过文献检索发现，很多文献针对罗库溴铵的反应过程进行了报道，但报道罗库溴铵纯化方法的文献较少。罗库溴铵本身对湿、热和氧较为敏感，极易发生降解，不易纯化、干燥和储运，难以按照常规的精制方法进行纯化，罗库溴铵的纯化存在以下的难点：(1)罗库溴铵结构中含有酯基，酯基在湿、热、氧化等条件下，较易发生降解。而罗库溴铵为季铵盐，具有引湿性，在反应后处理过程中不可避免会吸湿发生水解生成杂质C。杂质C与罗库溴铵结构相似，通过将低纯度罗库溴铵溶解于良溶剂中，再加入到不良溶剂中析出的常规纯化方法去除效果较差。(2)罗库溴铵在热、光照条件下，易降解生成杂质A。而罗库溴铵易与有机溶剂形成溶剂合物，干燥去除困难，在长时间加热干燥过程中，会导致杂质A增大。而通过冻干法进行干燥，会人为引入水分，导致杂质C的增大。(3)在罗库溴铵反应过程中，产生的小杂质较多，性质与罗库溴铵相似。通过常规纯化方法去除困难。罗库溴铵降解产生杂质A和杂质C路线如下；由于上述情况的综合作用，使得罗库溴铵在生产、纯化、干燥等生产环节，会引入较多杂质，纯化难度非常大。在罗库溴铵的制备过程中，一般情况下，通过反应制备的低纯度罗库溴铵总杂可以达到2.0％～1.0％。经一般方法纯化后可以达到总杂1.0％～0.5％，进一步地可纯化至总杂在0.5％～0.2％。然而，想进一步获取更高纯度的罗库溴铵，需要损失大量产品，另外，引入的有机溶剂会与罗库溴铵形成溶剂合物，较难去除。同时由于罗库溴铵本身的不稳定性，导致罗库溴铵的纯化是其生产工艺中难度最大的环节。CN101993470A公开了一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶析出，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵，这种方法对设备要求较高，应用高压设备，不适合工业化操作，且存在一定安全风险；CN103435674公开了一种高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法，先将罗库溴铵粗品用氧化铝预处理除去大部分3-溴丙烯，过滤，将所得滤液滴加到剧烈搅拌的乙醚中，析出大量白色固体，再将得到的白色固体溶于稀醋酸溶液中，将该溶液快速冻结成冰，经冷冻干燥得到罗库溴铵。该专利采用大量的乙醚、冻干等手段进行纯化，安全风险较大，同时设备投入也较高；CN108570090A公开了一种高纯度罗库溴铵的制备方法，将罗库溴铵粗品溶于丙酮水溶液、过滤、减压浓缩，加入正庚烷均质、打浆等步骤得到高纯度罗库溴铵，该方法需要减压浓缩丙酮水溶液，使产品存在较大的质量风险，且纯化过程操作复杂。这些公开的现有技术一方面制造工艺复杂且设备昂贵，另一方面制得的罗库溴铵，杂质总量一般都在0.2％以上。因此，开发一种在生产上易于实现的、最大程度降低纯化过程中产品分解的、安全风险高的纯化方法是在罗库溴铵的工艺和质量研究过程中急切需要解决的问题。
技术实现思路
基于上述问题，本专利技术提供一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该制备方法解决了罗库溴铵纯化过程中易降解、吸潮、易形成溶剂合物不易干燥等问题，可提高罗库溴铵的纯度至99.95％以上。技术方案是：一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法通过将低纯度罗库溴铵在有机溶剂中重结晶而制取高纯度罗库溴铵。本专利技术中重结晶是指将低纯度罗库溴铵溶解于溶剂中形成均相溶液后再结晶析出。作为优选，所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；所述有机溶剂A选自丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、二氯甲烷中的一种或多种，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选有机溶剂A选自丙酮、丁酮中的一种或二种，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。作为优选，所述有机溶剂A选自丙酮、丁酮中的一种或二种，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。作为优选，所述有机混合溶剂重量为低纯度罗库溴铵重量的0.5～50倍，优选2～10倍。技术方案是：一种罗库溴铵的制备方法，该方法包括以下步骤：①低纯度罗库溴铵加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解；②析晶，过滤；③干燥得高纯度罗库溴铵。该制备方法制备出的高纯度罗库溴铵，稳定性较好，能够解决或者减缓受热与遇水降解的风险，可应用于罗库溴铵生产、储存和运输。作为优选，所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；所述有机溶剂A选自丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、二氯甲烷中的一种或多种，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。作为优选，所述有机溶剂A选自丙酮、丁酮中的一种或二种，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。作为优选，所述有机混合溶剂重量为低纯度罗库溴铵重量的0.5～50倍。作为优选，所述有机混合溶剂重量为低纯度罗库溴铵重量的2～10倍。析晶温度需在较低温度下进行析晶，温度越低，收率越高，因此析晶温度在-80～30℃，为便于生产放大，析晶温度在-30～10℃。析晶时间越长，收率越高，因此析晶时间在3～100小时，为便于生产放大，析晶时间在10～72小时。由于罗库溴铵热稳定性较差本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法通过将低纯度罗库溴铵在有机溶剂中重结晶制备得到。/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法通过将低纯度罗库溴铵在有机溶剂中重结晶制备得到。


2.根据权利要求1所述的高纯度罗库溴铵的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；
所述有机溶剂A选自丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、二氯甲烷中的一种或多种，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选有机溶剂A选自丙酮、丁酮中的一种或二种，所述有机溶剂B选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。


3.根据权利要求1-2任一所述的高纯度罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂重量为低纯度罗库溴铵重量的0.5～50倍，优选2～10倍。


4.一种高纯度罗库溴铵的制备方法，该方法包括以下步骤：
①低纯度罗库溴铵加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解；
②析晶，过滤；
③干燥得高纯度罗库溴铵；优选鼓风干燥或减压干燥。


5.根据权利要求4所述的高纯度罗库溴铵的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为有机溶剂A或有机溶剂A与有机溶剂B的混合物；
所述有机溶剂A选...

【专利技术属性】
技术研发人员：高建，王成刚，匡建明，李有章，刘力超，伍伟，
申请(专利权)人：成都新恒创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51