一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法技术

本发明专利技术属于药用辅料制备技术领域，公开了一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法。将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯，然后加入固体异构催化剂90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯，过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。本发明专利技术采用固体异构催化剂及采用“一锅法”合成，催化完成后可通过简单的过滤方式从反应体系中分离，简化生产工艺，降低生产成本，产品质量高。

【技术实现步骤摘要】
一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法
本专利技术涉及药用辅料
，具体为一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法。
技术介绍
硬脂富马酸钠(C22H39NaO4)是一种应用广泛且重要的药用辅料。硬脂富马酸钠在动物体内的代谢过程中，大部分能够被吸收，且水解产生硬脂醇和硬脂酸，小部分可被直接快速代谢出去，其具有无毒无刺激性。在药品领域中，硬脂富马酸钠被添加至药物制剂中，其可作为片剂和胶囊剂的润滑剂，还可在泡腾片中形成保护膜，能解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的问题，如主药受到影响，过分润滑，并可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用，从而提高生物利用度。硬脂富马酸钠的常用合成方法是采用硬脂醇与马来酸酐反应，然后将反应产物同分异构化继而成盐，即得硬脂富马酸钠。如采用如下步骤：S1，将马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，在80℃及以上温度下，进行开环反应；S2，向反应体系中加入转化剂(如硫脲/盐酸)，进行转化反应；S3，降温至40～50℃，向反应体系中滴加含钠的碱溶液，搅拌反应结束后降温析晶，得到硬脂富马酸钠粗品；S4，对硬脂富马酸钠粗品进行精制处理，得到硬脂富马酸钠产品。专利技术专利CN104177260A公开了一种常用辅料的制备方法，首先通过十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，制得马来酸单十八醇酯，然后马来酸单十八醇酯在盐酸作用下异构化反应得到富马酸单十八醇酯，最后与碱反应成钠盐得到硬脂富马酸钠。上述方法中，均采用盐酸作为异构催化剂，在后续加碱溶液成盐的过程中，会增加碱溶液的消耗量；且每步均需预先分离出中间产物，不利于简化制备工艺，制备成本高。
技术实现思路
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本专利技术的目的在于提供一种药用辅料硬脂富马酸钠的制备方法。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，包括如下制备步骤：(1)将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯；(2)向步骤(1)的反应体系中加入固体异构催化剂，90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯；(3)过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。本专利技术所述的固体异构催化剂可以是任何催化马来酸单十八醇酯异构化反应得到富马酸单十八醇酯，并能够在有机溶剂中通过简单过滤分离的固体催化剂。为了达到良好的异构化效果，本专利技术所使用的固体异构催化剂为磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝，其通过如下方法制备得到：(a)将聚苯乙烯微球加入到浓硫酸中，25～80℃温度下磺化反应，得到磺化聚苯乙烯微球；(b)将磺化聚苯乙烯微球加入到氯化铝溶液中超声处理进行吸附固定反应，洗涤干燥后得到磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝。进一步地，步骤(a)中所述聚苯乙烯微球的粒径为0.5～100μm。进一步地，步骤(b)中所述氯化铝溶液是指质量浓度为5％～50％的氯化铝乙醇溶液。进一步地，步骤(1)中所述十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为1:(1～1.2)。进一步地，步骤(1)中所述有机溶剂选择为甲苯或环己烷。进一步地，步骤(2)中所述固体异构催化剂的加入量为5～50g/L。进一步地，步骤(3)中所述碱溶液是指氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠溶液中的任意一种。进一步地，步骤(1)中所述搅拌反应的时间为4～6h，步骤(2)中所述搅拌反应的时间为4～6h，步骤(3)中所述搅拌反应的时间为1～3h。进一步地，步骤(3)中所述固体异构催化剂经回收后重复使用，或经多次重复使用活性降低后经活化处理后重复使用；所述活化处理过程包括将回收后的固体异构催化剂重新加入到氯化铝溶液中超声吸附固定反应，洗涤干燥。进一步地，步骤(3)中所述分离纯化步骤包括降温至30℃以下，过滤，固体产物经洗涤、干燥，得到白色固体硬脂富马酸钠。本专利技术原理为：本专利技术利用磺化聚苯乙烯微球具有高比表面积、易吸附金属离子的特性，将其与异构催化剂三氯化铝进行复合，利用磺化聚苯乙烯微球本身的固体酸特性及三氯化铝的催化特性，得到的固体异构催化剂可用于马来酸单十八醇酯的异构化生成富马酸单十八醇酯，且催化完成后可通过简单的过滤除去，不影响后续加碱溶液成盐的过程。整个过程采用“一锅法”，无需预先分离出中间产物，具有操作简单，生产成本低的优点。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术采用固体异构催化剂替代现有盐酸异构催化剂，催化完成后可通过简单的过滤方式从反应体系中分离，直接进行后续的加碱成盐过程，可以降低后续加碱成盐过程中碱液的消耗量且简化生产工艺，降低生产成本，且催化剂在产品中无残留，产品质量高。(2)本专利技术采用磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝作为马来酸单十八醇酯的异构催化剂，利用磺化聚苯乙烯微球本身的固体酸特性及三氯化铝的催化特性，具有催化效率高的、产物纯度高的优点。(3)本专利技术采用甲苯或环己烷作为反应溶剂，第一步酯化反应无需加入催化剂直接反应；第二步异构反应采用固体异构催化剂，反应完后可通过简单过滤除去，整个反应过程杂质引入少，采用“一锅法”合成，无需预先分离出中间产物，产物收率高，不影响产品质量。(4)本专利技术采用的磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝异构催化剂经分离回收后可重复利用，或经多次重复使用活性降低后经活化处理后重复使用，可进一步降低生产成本。附图说明图1为实施例1步骤(2)所得马来酸单十八醇酯的气相色谱图；图2为实施例1步骤(3)所得富马酸单十八醇酯的气相色谱图；图3为实施例1最终所得硬脂富马酸钠产物的气相色谱图；图4为实施例1最终所得硬脂富马酸钠产物的粒径分布图；图5为实施例2步骤(2)所得马来酸单十八醇酯的气相色谱图；图6为实施例2步骤(3)所得富马酸单十八醇酯的气相色谱图；图7为实施例2最终所得硬脂富马酸钠产物的气相色谱图；图8为实施例2最终所得硬脂富马酸钠产物的粒径分布图；图9为实施例3步骤(2)所得马来酸单十八醇酯的气相色谱图；图10为实施例3步骤(3)所得富马酸单十八醇酯的气相色谱图；图11为实施例3最终所得硬脂富马酸钠产物的气相色谱图；图12为实施例3最终所得硬脂富马酸钠产物的粒径分布图；图13为实施例4中催化剂重复使用10次及活化后再次重复使用10次的产物收率结果图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1(1)将平均粒径为10μm的PS微球加入到浓硫酸中，在60℃温度及搅拌条件下反应12h，反应产物依次经水和无水乙醇洗涤，在60℃温度下真空干燥，得到磺化聚苯乙烯微球；将所得磺化聚苯乙烯微球加入到质量浓度为20％的氯化铝乙醇溶液中超声处理2h进行吸附固定反应，乙醇洗涤，60℃真空干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：/n(1)将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯；/n(2)向步骤(1)的反应体系中加入固体异构催化剂，90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯；/n(3)过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
(1)将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入固体异构催化剂，90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯；
(3)过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。


2.根据权利要求1所述的一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，其特征在于：所述固体异构催化剂为磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝，其通过如下方法制备得到：
(a)将聚苯乙烯微球加入到浓硫酸中，25～80℃温度下磺化反应，得到磺化聚苯乙烯微球；
(b)将磺化聚苯乙烯微球加入到氯化铝溶液中超声处理进行吸附固定反应，洗涤干燥后得到磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝。


3.根据权利要求2所述的一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，其特征在于：步骤(a)中所述聚苯乙烯微球的粒径为0.5～100μm；步骤(b)中所述氯化铝溶液是指质量浓度为5％～50％的氯化铝乙醇溶液。


4.根据权利要求1或2所述的一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为1:(1～1.2)。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪怡，沈惠，母逸青，
申请(专利权)人：南京紫鸿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32