一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用技术

本发明专利技术公开了一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用，属于医药领域。其化学名称为六氟磷酸化·吡啶并[3,2‑a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5‑c]吩嗪·二‑苯并喹啉合铱(Ⅲ)。其制备方法步骤包括:8‑羟基喹啉与盐酸、NaClO

【技术实现步骤摘要】
一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用。
技术介绍
铂类药物虽然在治疗癌症临床应用上取得巨大的成功，但铂类药物存在严重的毒副作用和易产生耐药性的缺点。因此，药物化学家一直在寻找高效、低毒的非典型铂类和非铂类药物。8-羟基喹啉及其衍生物金属配合物由于其强的抗肿瘤活性和多样的作用机制，近年来引起了药物化学研究者的广泛兴趣。喹啉类(quinolines)生物碱是一类以喹啉环为基本母核的生物碱，如抗疟药奎宁、抗癌药物喜树碱。而8-羟基喹啉衍生物是多种药物的中间体(如喹碘仿、氯碘喹啉等)，具有广泛的药理活性，如抗癌、抗艾滋病、抗真菌、抗血吸虫、抗氧化和神经保护活性等。8-羟基喹啉(8-hydroquinoline，OX)是一类很好的金属螯合剂，在分析检测中，常作为金属离子的萃取螯合剂或荧光测定试剂。8-羟基喹啉的抗肿瘤活性研究起点较晚，Shaw等人分析不同类型的8-羟基喹啉衍生物的构效关系，发现8-羟基喹啉是抗肿瘤的主要药效基团。但未曾有8-羟基喹啉衍生物报道的铱金属配合物。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型的8-羟基喹啉衍生物与铱的配合物；并提出该配合物的制备方法和用途。本专利技术的第一个目的，通过以下技术方案予以实现:名称为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)，其结构式如下：本专利技术的第二个目的，通过以下技术方案予以实现:混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将8-羟基喹啉、盐酸加入容器中，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO3，得化合物1；(2)将化合物1、无水碳酸钾和乙醇加入容器中，搅拌使化合物1溶解，加入2-氨基吡啶，反应混合物回流，得化合物2；(3)化合物2、无水乙醇和乙酸加入容器中并搅拌，使化合物2溶解，加入邻苯二胺加入到容器中，回流反应，得化合物3a；(4)按7,8-苯并喹啉，水合三氯化铱加入容器中，然后依次加入乙二醇乙醚、水；通入氮气，反应回流，得化合物4；(5)化合物4与化合物3a加入容器中，再加入乙二醇，氩气保护下回流反应，反应结束后加入饱和六氟磷酸铵溶液，得沉淀物；沉淀物为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)。优选地，所述步骤(1)为：将8-羟基喹啉、盐酸加入到容器中，加热到40-45℃，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO3，保持在40-45℃继续搅拌反应1-3h；反应结束后水稀释，除去沉淀物并取滤液萃取，合并有机相，水洗，旋蒸出溶剂，得到固体物，过滤沉淀，固体物重结晶，得到化合物1；8-羟基喹啉与NaClO3摩尔比为1:5-6；盐酸浓度为35-37％体积分数。优选地，所述步骤(2)为：将化合物1和无水碳酸钾加入到容器中，再加入乙醇，搅拌使化合物1溶解完全，加入2-氨基吡啶进行反应，反应混合物在80-85℃下回流15-20h，冷却，沉淀过滤，用邻二氯苯重结晶，得化合物2；化合物1和无水碳酸钾的摩尔比为1:1-2；2-氨基吡啶与化合物1的摩尔比为2-3:1。优选地，所述步骤(3)为：化合物2加入容器中，加入无水乙醇和乙酸搅拌溶解，然后将邻苯二胺加入到容器中，80-90℃下回流反应，冷却析出沉淀物，过滤，沉淀物重结晶，得化合物3a；化合物2与邻苯二胺摩尔比为1:1-2。优选地，所述步骤(4)为：取7,8-苯并喹啉，水合三氯化铱投入容器中，再依次加入乙二醇乙醚、水；通入氮气，加热至120-150℃回流24-48h，冷却，向反应液中倒入水，搅拌析出固体物，固体物过滤，水洗，乙醇洗，干燥得到化合物4；7,8-苯并喹啉和水合三氯化铱的摩尔比为1-2:1。优选地，所述步骤(5)为：取化合物4与化合物3a加入容器中，再加入乙二醇，氩气保护下加热回流10-15h；冷却，加水稀释，加入饱和六氟磷酸铵溶液，产生沉淀物；抽滤，用水、乙醚洗涤沉淀物并干燥；沉淀物用乙腈溶解，用中性氧化铝过柱分离；二氯甲烷和乙腈的混合溶剂淋洗，蒸馏旋干去除溶剂，得混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物；化合物4与化合物3a的摩尔比为1:1-2。二氯甲烷和乙腈的体积比为3:1。本专利技术的第三个目的，通过混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用予以实现。本专利技术的第三个目的，还可以通过混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物在制备体外抗肿瘤药物中作为有效成分的应用予以实现。本专利技术制备的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]，对人卵巢癌耐药株SK-OV-3/DDP有很高的抗肿瘤活性，其IC50值范围为0.025±0.005μM，其体外抗肿瘤活性大于8-羟基喹啉衍生物配体和金属基抗癌药物顺铂；对正常细胞HL-7702的毒性很小(IC50＞50μM)，体现出很好的靶向抑制人卵巢癌的增殖。混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]具有潜在的药用价值，能够用于抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的电喷雾质谱图；图2为本专利技术实施例1制得的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的核磁共振氢谱图；图3为本专利技术实施例1制得的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的核磁共振碳谱图；图4为本专利技术实施例1制得的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的红外光谱图；图5为本专利技术制备的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的化学结构式；图6为本专利技术的合成路线图。图6中，化合物1为6,7-二氯喹啉-5,8-二酮；化合物2为吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-5,6-二酮；化合物3a为吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪；化合物4为铱(Ⅲ)氯桥二聚体[(H-BQ)2Ir(μ-Cl)]2；化合物[Ir(3a)(BQ)2]为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制。对于本专利技术所属
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本专利技术的保护范围。实施例1(1)混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物[Ir(3a)(BQ)2]的制备与表征：如图6所示，称取化合物4与化合物3a(8-羟基喹啉衍生物)按照摩尔比为1:1.5，投入容器中，再加入乙二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物，其特征在于，为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物，其特征在于，为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)，其结构式如下：





2.权利要求1所述的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将8-羟基喹啉、盐酸加入容器中，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO3，得化合物1；
(2)将化合物1、无水碳酸钾和乙醇加入容器中，搅拌使化合物1溶解，加入2-氨基吡啶，反应混合物回流，得化合物2；
(3)化合物2、无水乙醇和乙酸加入容器中并搅拌，使化合物2溶解，加入邻苯二胺加入到容器中，回流反应，得化合物3a；
(4)按7,8-苯并喹啉，水合三氯化铱加入容器中，然后依次加入乙二醇乙醚、水；通入氮气，反应回流，得化合物4；
(5)化合物4与化合物3a加入容器中，再加入乙二醇，氩气保护下回流反应，反应结束后加入饱和六氟磷酸铵溶液，得沉淀物；沉淀物为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)。


3.根据权利要求2所述的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为：将8-羟基喹啉、盐酸加入到容器中，加热到40-45℃，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO3，保持在40-45℃继续搅拌反应1-3h；反应结束后水稀释，除去沉淀物并取滤液萃取，合并有机相，水洗，旋蒸出溶剂，得到固体物，过滤沉淀，固体物重结晶，得到化合物1；
8-羟基喹啉与NaClO3摩尔比为1:5-6。


4.根据权利要求2所述的混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为：将化合物1和无水碳酸钾加入到容器中，再加入乙醇，搅拌使化合物1溶解完全，加入2-氨基吡啶进行反应，反应混合物在80-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨燕，宾贻东，廖志强，农基健，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西;45