一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯的新晶型，该晶型的特征在于，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2有特征峰。本发明专利技术还公开了5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的新晶型及制备方法，特别具体涉及一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I及制备方法。
技术介绍
双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)，又称汉防己碱或粉防己碱，是防己科汉防己根部的主要活性成分(如下结构式)。临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病等。研究报道汉防己甲素还具有一定的抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关(徐萌等，新中医，2006，38(6):90；CN101199529A；CN102875560A.)。通过对汉防己甲素的结构进行改造和修饰，获得一系列新型汉防己甲素衍生物，对这些汉防己甲素衍生物进行体内、外抗肿瘤和肿瘤耐药逆转活性筛选，发现汉防己甲素溴代衍生物在体内、外具有良好的多药耐药逆转和增敏活性(TianH等，YaoXueXueBao,1997,32:245–50；LiuXD等，CancerLett,2010，292(1):24-31.)。在此基础上，通过进一步的结构优化，获得活性更强的新型溴代衍生物——5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(见下结构式W17)，文献(PingHe等，JAsianNatProdRes,2012,14(6):564-576.)报道了W17的合成方法，获得无定型样品，但未对化合物的晶型进行研究，且截止目前，也无其他文献报道该化合物的晶型。而药物的晶型对药物的理化性质、稳定性、生物利用度、制剂的质量及工艺、工业化生产等有重要意义，而且对药物生物利用度的影响关系到药物体内的药代动力学性质和疗效。因此，有必要对该化合物的晶型进行研究，为其进一步的临床前和临床研究提供必要的理论和数据支持。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型形式。本专利技术的另一目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I(或称为“5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯I晶型”)及其制备方法。为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案：在本实施方案中，本专利技术的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、26.54±0.2处具有特征峰。优选的，本专利技术的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、16.18±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、21.10±0.2、23.40±0.2、24.68±0.2、26.54±0.2、31.69±0.2处具有特征峰。优选的，上述本专利技术的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射具有图1所示的特征峰。在另一实施方案中，本专利技术的一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括以下步骤：1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯加入到含有水与低级醇的混合溶剂；2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，再加入丙酮；3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤；4)洗涤后的滤饼经干燥后，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I。上述本专利技术的制备方法，其中，步骤1)中，所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇中的一种或多种；混合溶剂与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-30)：1，优选为(20-25)：1；所述混合溶剂中，低级醇与水的体积比为(1-5):1。上述本专利技术的制备方法，其中，步骤2)中，所述丙酮与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-20)：1，优选为(5-10)：1；所述加热温度为60～90℃。上述本专利技术的制备方法，其中，步骤3)中所述的降温温度为-5～10℃。上述本专利技术的制备方法，其中，步骤4)中，所述干燥，其干燥温度为50-65℃，干燥时间为3-6小时，优选为4-5小时。本专利技术还提供了5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型或晶型I在制造用于治疗肿瘤、肿瘤多药耐药逆转剂、肿瘤增敏剂的药物中的用途。所述肿瘤包括肝癌、肾癌、白血病、神经母细胞瘤等。本专利技术的第三个目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的药物组合物。本专利技术的第四个目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯新晶型的用途。在本专利技术的具体实施方案中，本专利技术提供的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2有特征峰。优选的，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，也称为5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、16.18、17.42、18.36、21.10、23.40、24.68、26.54、31.69±0.2处有特征峰，如附图1所示。在另一具体实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型样品加入到低级醇的水溶液中；2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，滴加丙酮；3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼以丙酮洗涤；4)将步骤3)所得滤饼在温度为50-65℃下干燥3-6小时，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I。在上述实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的低级醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和乙二醇中的一种或多种。在上述实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的低级醇溶剂与水的体积比为1-5:1。在上述实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型样品与低级醇溶剂的质量(g)/体积(ml)比为1：(5-30)。在上述实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤1)所述的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯无定型态与低级醇的水溶液的质量(g)/体积(ml)比为1：(20-25)。在上述实施方案中，本专利技术提供5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤2)所述的加热温度为60～90℃。在本专利技术提供的实施方案中，本专利技术的5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I的制备方法，优选地，步骤2)所述滴加丙酮的量与5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的体积(ml)/质量(g)比为(5-10)：1。在本专利技术提供的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型形式。/n

【技术特征摘要】
1.一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型形式。


2.一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2处具有特征峰。


3.如权利要求2所述的晶型I，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在2θ角度为6.03、10.96、13.13、15.80、16.18、17.42、18.36、21.10、23.40、24.68、26.54、31.69±0.2处具有特征峰。


4.一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括以下步骤：
1)将5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯加入到含有水与低级醇的混合溶剂中；
2)加热至50-120℃搅拌2-6小时，再加入丙酮；
3)降温至-10～20℃，析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤；
4)将洗涤后的滤饼干燥，即得5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯晶型I。


5.如权利要求4所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张稳稳，刘小东，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆;50