5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式I的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用
本专利技术属于天然药物及药物化学领域，并涉及新型5-取代的小檗胺衍生物，及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
小檗胺(berbamine,BBM)是从中国中草药小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。小檗胺具有刺激髓细胞增殖作用，能提高造血干细胞集落因子(GCSF)的含量，促进骨髓造血干细胞和粒祖细胞的增殖，并向粒系细胞分化，促进白细胞的增生(林传荣等，升白胶(小檗胺)治疗化疗性白细胞减少症的临床观察，中成药，1994，16(7)：29)。小檗胺对细胞毒性T淋巴细胞有抑制作用，对小鼠体外自然杀伤细胞活性有明显促进作用，在体内外可诱生出较高水平白细胞介素II(IL-2)，可避免用大剂量IL-2治疗肿瘤时引起的毒副反应。实验证明，小檗胺对辐射损伤小鼠免疫系统有良好防护作用(刘新等，小檗胺对BALB/C小鼠的免疫调节作用，中国医科大学学报，1996，25(3)：229；罗崇念等，小檗胺对小鼠脾细胞毒性T淋巴细胞活性的抑制作用，中国药理本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐：



其中，n＝0-15；
W选自H、亚甲基；
X选自氮或不存在；
R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基；或R1、R2与X形成取代或无取代的C3-C7杂环基；或R1和R2为不存在；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；
Y选自O、S或不存在；
Z选自H、R5SO2或者R6，其中R5或者R6各自独立地选自取代或非取代的苯基，萘基和C5-C10杂芳基，其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基中的一种或多种；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、C1-C10烷基；
条件是，
当W选自H时，R1-X-R2不存在；
当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；
当n＝1-15时，Z选自R6；
当n＝0，Y不存在且Z选自H时，W选自亚甲基。


2.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-A)所示：



其中，n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I)中相同；条件是，当n＝0时，Y不存在且Z选自R5SO2；当n＝1-15时，Z选自R6。


3.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-B)所示，



其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I)中相同；条件是，当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；当n＝1-15时，Z选自R6。


4.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-C)所示，



其中，n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。


5.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-D)所示，



其中，R5的定义和通式(I)中相同。


6.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-E)所示，



其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。


7.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-F)所示，



其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；R5的定义和通式(I)中相同。


8.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-G)所示，



其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并[1,4]二氧芑基(dioxinyl)、噻吩基，吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜洪建，徐荣臻，吴水高，徐小尉，陈浩，
申请(专利权)人：杭州卫本药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33