【技术实现步骤摘要】
用于治疗肿瘤的抗-PD-L1结合物本申请是申请号为201410440824.0、申请日为2014年9月1日、专利技术名称为“用于治疗肿瘤的抗-PD-L1结合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于靶向免疫疗法的抗-PD-L/PD-1轴抗体结合物以及含有所述结合物的组合物。本专利技术还涉及本专利技术的多种化合物在治疗诸如癌症之类的疾病方面的应用。
技术介绍
治疗性抗体已用于临床应用二十多年。目前已有十七种抗肿瘤抗体药物用于临床,这些药物包括:美罗华(Rituxan(1997)),赫赛汀(Herceptin(1998)),Mylotarg(2000),Campath(2001),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006);Arzerra(2009);Benlysta(2011);Yervoy(2011);Adcetris(2011);Perjeta(2012);Kadcyla(2013);Cyramza(2014),和Sylvant(2014)。这些抗体主要靶定四种分子:EGFR、Her2、CD20和VEGF。总体而言,治疗性抗体通过三种机制(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.(2012),12:278-87)杀伤肿瘤细胞:(1)抗体直接作用,也就是阻断或激动配体/受体信号转导活性,诱导细胞凋亡并递送药物或细胞 ...
【技术保护点】
1.一种具有下式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:/nTM-L-AM (I)/n其中,TM是作为PD-L/PD-1轴拮抗剂的抗体或其功能片段,AM是由下式(II)的结构表示的活化部分:/n
【技术特征摘要】
1.一种具有下式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
TM-L-AM(I)
其中,TM是作为PD-L/PD-1轴拮抗剂的抗体或其功能片段,AM是由下式(II)的结构表示的活化部分:
其中,虚线表示存在化学键或不存在化学键,为待与连接体连接的点;
X是S或-NR1,R1是–W0—W1—W2—W3—W4;
W0是化学键,烷基,烯基,炔基,烷氧基或-烷基-S-烷基--,
W1是化学键,--O--,或–NR2--,其中,R2是氢,烷基或烯基,
W2是化学键,--O--,--C(O)--,--C(S)--或–S(O)2—,
W3是化学键,--NR3--,其中,R3是氢,烷基或烯基,
W4是氢,烷基,烯基,炔基,烷氧基,环烷基,芳基,芳氧基,杂芳基或杂环基,它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代:羟基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,杂芳基,杂环基,--NH2,硝基,--烷基-羟基,--烷基-芳基,--烷基-杂芳基,--烷基-杂环基,--O-R4,--O-烷基-R4,--烷基-O-R4,--C(O)-R4,--烷基-C(O)-R4,--烷基-C(O)-O-R4,--C(O)-O-R4,--S-R4,--S(O)2-R4,--NH-S(O)2-R4,--烷基-S-R4,--烷基-S(O)2-R4,--NHR4,--NR4R4,--NH-烷基-R4,卤素,--CN,--NO2和–SH,其中,R4独立地为氢,烷基,烯基,--烷基-羟基,芳基,杂芳基,杂环基或卤代烷基;
Z是氢,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,卤代烷基,杂芳基,杂环基,它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代:羟基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,杂环基,卤素,氰基,硝基,--N(R5)2,--烷氧基-烷基,--烷氧基-烯基,--C(O)-烷基,--C(O)-O-烷基,--O-C(O)-烷基,--C(O)-N(R5)2,芳基,杂芳基,--CO-芳基和–CO-杂芳基,其中,R5分别独立地为氢,烷基,卤代烷基,--烷基-芳基或-烷基-杂芳基;
R为氢,烷基,烷氧基,卤代烷基,卤素,芳基,杂芳基,杂环基,它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代:羟基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,杂芳基,杂环基,--NH2,硝基,--烷基-羟基,--烷基-芳基,--烷基-杂芳基,--烷基-杂环基,--O-R4,--O-烷基-R4,--烷基-O-R4,--C(O)-R4,--C(O)-NH-R4,--C(O)-NR4R4,--烷基-C(O)-R4,--烷基-C(O)-O-R4,--C(O)-O-R4,--O-C(O)-R4,--S-R4,--C(O)-S-R4,--S-C(O)-R4,--S(O)2-R4,--NH-S(O)2-R4,--烷基-S-R4,--烷基-S(O)2-R4,--NHR4,--NR4R4,--NH-烷基-R4,卤素,--CN和–SH,其中,R4独立地为氢,烷基,烯基,烷氧基,--烷基-羟基,芳基,杂芳基,杂环基,或卤代烷基;
n为0,1,2,3或4;
Y为–NR6R7,–CR6R7R8或–烷基-NH2,它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代:羟基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,--NH2,卤素,--N(R5)2,--烷氧基-烷基,--烷氧基-烯基,--C(O)-烷基,--C(O)-O-烷基,--C(O)-N(R5)2,芳基,杂芳基,--CO-芳基和–CO-杂芳基,
其中,R6,R7和R8独立地为氢,烷基,烯基,烷氧基,烷基氨基,二烷基氨基,烷硫基,芳硫基,--烷基-羟基,--烷基-C(O)-O-R9,--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9,其中,R5分别独立地为氢,烷基,卤代烷基,--烷基-芳基或—烷基-杂芳基,其中,R9为氢,烷基,烯基,卤素或卤代烷基;
任选地,X和Z一同可形成5至9元环。
2.如权利要求1所述的化合物,其中,AM是式(II)的化合物并且其选自表1中的化合物,包括:
2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,
4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-丁基脲,
N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺,
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-苯基脲,
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-环己基脲,
N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n'-(3-氰基苯基)硫脲,
N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺,
2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺,
1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
N-{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺,
1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇,
1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-丙基脲,
1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-环戊基脲,
1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,
2-乙氧基甲基-N1-异丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1,4-二胺,
1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺,或
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-环己基脲。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中,L由下式(III)的结构表示:
m为1,2,3,4,5或6,b分别独立地为0或1,并且D由下式(IV)的结构独立地表示:
其中,i分别独立地为0或1;
j分别独立地为0,1,2,3,4,5或6;
A分别独立地为S,O或N-Ra,其中,Ra为氢,烷基,烯基或烷氧基;
B分别独立地为烷基,烯基,--O-烷基--,--烷基-O--,--S-烷基--,--烷基-S--,芳基,杂芳基,杂环基或肽,它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代:羟基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,环烷基,--烷基-芳基,--烷基-杂芳基,--烷基-杂环基,--O-R4,--O-烷基-R4,--C(O)-R4,--C(O)-O-R4,--S-R4,--S(O)2-R4,--NHR4,--NH-烷基-R4,卤素,--CN,--NO2,和–SH,其中,R4为烷基,烯基,--烷基-羟基,芳基,杂芳基,杂环基或卤代烷基。
4.如权利要求3所述的化合物,其中,所述连接体由下式(V)至(VII)的结构表示:
A、B、i和j为上文中所定义的。
5.如权利要求4所述的化合物,其中,所述连接体选自:S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、–Gly-Phe-Leu-Gly-、-Ala-Leu-Ala-Leu-、-Phe-Arg-、-Phe-Lys-、-Val-Lys-、-Val-Ala-或Val-Cit-,其中,S1至S7由下述结构表示:
其中,m分别独立地为1至20。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中,TM是抗-PD-L1抗体,其选自:YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,BMS-936559和MSB0010718C。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中,TM是抗-PD-1抗体,其选自:MK-3475,AMP-514,AMP-224,BMS-936558和CT-011。
8.如权利要求1所述的化合物,其中,TM是抗-PD-L1抗体,抗PD-L2抗体或抗-PD-1抗体,L选自:S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、–Gly-Phe-Leu-Gly-、-Ala-Leu-Ala-Leu-、-Phe-Arg-、-Phe-Lys-、-Val-Lys-、-Val-Ala-或Val-Cit-;AM是式(II)的化合物并且选自表1中的化合物,包括:
2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,
4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-丁基脲,
N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺,
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-苯基脲,
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-环己基脲,
N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n'-(3-氰基苯基)硫脲,
N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺,
2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺,
1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
N-{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺,
1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇,
1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-丙基脲,
1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-环戊基脲,
1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,
2-乙氧基甲基-N1-异丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1,4-二胺,
1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺,或
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-环己基脲,
其中,喹啉环上的胺基团是与连接体连接的连接点。
9.如权利要求8所述的化合物,其中,TM是抗-PD-L1抗体,其选自:YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,BMS-936559和MSB0010718C。
10.如权利要求9所述的化合物,其中,TM是抗-PD-L1抗体,其选自:YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,BMS-936559和MSB0010718C;AM是瑞喹莫德或咪喹莫特,其中,喹啉环上的胺基团是与连接体连接的连接点。
11.如权利要求8所述的化合物,其中,TM是抗-PD-1抗体,其选自:MK-3475,AMP-514,AMP-224,BMS-936558和CT-011。
12.如权利要求11所述的化合物,其中,TM是抗-PD-1抗体,其选自:MK-3475,AMP-514,AMP-224,BMS-936558和CT-011;AM是瑞喹莫德或咪喹莫特,其中,喹啉环上的胺基团是与连接体连接的连接点。
13.一种具有下式A至下式C的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
14.如权利要求13所述的化合物,其中,所述式(II)的化合物是瑞喹莫德或咪喹莫特,其中,喹啉环上的胺基团是与连接体连接的连接点。
15.如权利要求13所述的化合物,其中,PD-L/PD-1轴拮抗剂是抗PD-L1抗体,其选自:YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,BMS-936559和MSB0010718C。
16.如权利要求13所述的化合物,其中,PD-L/PD-1轴拮抗剂是抗PD-L1抗体,其选自:YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,BMS-936559和MSB0010718C,式(II)的化合物选自表1中的化合物,包括:
2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,
4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,
N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,
4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,
1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员:李立新,刘华涛,
申请(专利权)人:博笛生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:开曼群岛;KY
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