鸦胆子苦醇药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种鸦胆子提取物鸦胆子苦醇或其类似物联合卡麦角林在治疗垂体腺瘤中的新应用。鸦胆子苦醇或其类似物主要通过抑制4E‑BP1和S6K1的磷酸化来引起细胞死亡，同时鸦胆子苦醇与卡麦角林协同用药能够更显著的抑制4E‑BP1和S6K1的磷酸化，联合给药后显示更好的肿瘤抑制效应，其中所述的垂体腺瘤为泌乳素腺瘤，临床无功能垂体腺瘤，生长激素腺瘤等。

【技术实现步骤摘要】
鸦胆子苦醇药物组合物及其用途
本专利技术涉及药物领域，具体涉及鸦胆子提取物鸦胆子苦醇或其类似物联合卡麦角林在治疗垂体腺瘤中的新应用。
技术介绍
垂体腺瘤(主要包括泌乳素瘤、无功能腺瘤、生长激素腺瘤、ACTH腺瘤等)是常见的颅内肿瘤，其人群发病率为7.5-15/10万，近年来垂体腺瘤的发病率在增高，最近比利时流行病学调查发现垂体腺瘤人群发病率高达75-113/10万，而尸体解剖的发现率甚至高达20％-30％。泌乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤，占所有垂体腺瘤的40％～45％。泌乳素腺瘤患者的临床表现主要是由高泌乳素血症引起的闭经溢乳、性功能减退、体重增加、不孕不育等；同时由于肿瘤体积增加产生的压迫效应，导致如颅内压升高如头痛、视力下降、视野改变甚至引起失明等严重并发症，因此严重影响患者的生活质量和健康安全。目前临床上针对泌乳素腺瘤患者首选药物治疗，其一线药物主要为多巴胺2型受体激动剂(Dopamineagonists，DAs)，常用的有溴隐亭(Bromocriptine,BRC)和卡麦角林(Cabergoline,CAB)，其中CAB效果优于BRC，且已在欧美国家广泛使用。DAs能够使大多数的泌乳素瘤患者获益，包括恢复正常的泌乳素水平、改善内分泌症状；减小肿瘤体积而缓解肿瘤压迫产生的症状，如视力改善、缓解头痛等。但是，仍有10％～20％的患者对该类药物治疗不敏感甚至无效，临床上将此类患者归入耐药泌乳素腺瘤患者，该类患者往往临床预后不佳，严重影响生存质量。因此，试图解决泌乳素瘤耐药问题是目前泌乳素瘤临床治疗难点，其中涉及传统中药提取物的研究，仍然较少。天然产物如中药提取物对肿瘤的治疗作用具有重要的临床和社会意义，比如传统的紫杉醇(Taxol)、青蒿素(Artemisinin)等都是天然产物的衍生物或其类似物。鸦胆子来源于苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实，主要分布于我国广东、广西等岭南地区。根据《本草纲目拾遗》和《岭南采药录》的记载，其具有清热解毒、截疟、止痢等作用，并且我国于早年开始研究鸦胆子的抗肿瘤作用并生产鸦胆子乳油注射液和软胶囊。鸦胆子的主要成分是鸦胆子苦素A、B、C、D、E、F、G、H、I、鸦胆子苦内酯(Bruceolide)、鸦胆子苦醇(Brusatol)；亦含生物碱，如鸦胆子碱(Brucamarine)、鸦胆宁(Yatanine)；糖甙，如鸦胆灵(Brucealin)、鸦胆子甙(Yatanoside)以及鸦胆子酚(Brucenol)、鸦胆子酸(Bruceolicacid)和香草酸(Vanillicacid)等。鸦胆子苦醇英文名为brusatol，CAS号：14907-98-3，分子式：C26H32O11，分子量520.54，其化学结构如式(I)所示，相关的制备工艺可中国专利申请CN201310384744.3。近年来，国内和国际上对鸦胆子苦醇的抗肿瘤效应越来越关注。鸦胆子苦醇作为一种新型的核因子NF-E2相关因子(Nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2，Nrf2)抑制剂，在以往的研究主要集中在鸦胆子苦醇能够通过抑制Nrf2下游把基因，如血红素氧化酶1(HemeOxygenase-1，HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶(GlutathionePeroxidases)等的表达，从而诱导细胞内活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)的产生并抑制肿瘤细胞生长，如肝癌、肺癌、胰腺癌和脑胶质瘤等。CN201911337381.1报道了曲妥珠单抗联合鸦胆子苦醇给药相比鸦胆子苦醇或曲妥珠单抗单独给药，在HER2高表达的乳腺癌BT-474荷瘤小鼠模型上显示了更显著的抑制肿瘤进展的效果。CN202010096435.6报道了鸦胆子苦醇在制备预防或治疗炎症性疾病药物中的应用，尤其是在制备银屑病药物中的应用。US20020193425A1报道了鸦胆子苦醇及其类似物在预防和/或治疗癌症如白血病或淋巴瘤的方法，所述的在白血病或淋巴瘤选自急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性期慢性粒细胞白血病，伯基特氏白血病，伯基特样白血病和高风险骨髓增生异常综合征。但是，目前国内外对于应用鸦胆子苦醇治疗垂体腺瘤的项目还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种鸦胆子提取物鸦胆子苦醇或其类似物联合卡麦角林在治疗垂体腺瘤中的新应用。专利技术人意外发现，不同于多巴胺受体激动剂的DRD2依赖性促使肿瘤细胞凋亡这一经典途径，鸦胆子苦醇或其类似物主要通过抑制4E-BP1和S6K1的磷酸化来引起细胞死亡，同时鸦胆子苦醇与卡麦角林协同用药能够更显著的抑制4E-BP1和S6K1的磷酸化，联合给药后显示更好的肿瘤抑制效应。因此，一方面，本专利技术公开了治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途，其中鸦胆子苦醇或其类似物选自如下的化合物：本专利技术中，式(I)所示的鸦胆子苦醇可商购或自行制备，制备工艺可参考CN201310384744.3公开的方法。式(II)-式(X)所示的鸦胆子苦醇类似物可参考US20020193425A1，该类化合物在预防和/或治疗癌症如白血病或淋巴瘤时表现出接近的药理药效，显示该类与鸦胆子苦醇具有相同母核的化合物由于具有近似的化学结构，因而具有相似的化学性质，进而具有与鸦胆子苦醇相近似的药理药效活性。在本专利技术的另一实施方案中，本专利技术公开了治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似物在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途，其中所述的鸦胆子苦醇或其类似物为其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐等。在本专利技术的另一实施方案中，本专利技术公开了治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似物在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途，其中所述的垂体腺瘤为泌乳素腺瘤，临床无功能垂体腺瘤，生长激素腺瘤，ACTH腺瘤，混合型腺瘤等。为了实现本专利技术的目的，专利技术人根据既往垂体泌乳素细胞腺瘤耐药研究数据，选择认可度较高的MMQ细胞(高表达DRD2，对DA治疗敏感)和GH3细胞(低/无表达DRD2，对DA治疗不敏感)进行卡麦角林和鸦胆子苦醇单独给药或同时给药。体外实验结果显示，鸦胆子苦醇单独给药对GH3细胞、MMQ和人垂体瘤原代细胞均具有较强的抑制肿瘤生长的作用。同时，裸鼠移植瘤体内结果显示，卡麦角林联合鸦胆子苦醇给药能够有效抑制GH3细胞移植瘤生长，但单独卡麦角林给药却对肿瘤无明显的抑制作用。在对鸦胆子苦醇药物作用机制进行相应研究后发现，不同于多巴胺受体激动剂的DRD2依赖性促使肿瘤细胞凋亡这一经典途径，鸦胆子苦醇则主要通过抑制4E-BP1和S6K1的磷酸化来引起细胞死亡，同时鸦胆子苦醇与卡麦角林协同用药能够更显著的抑制4E-BP1和S6K1的磷酸化。在本专利技术的另一实施方案中，本专利技术公开了治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似物在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似物在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途，其中鸦胆子苦醇或其类似物选自如下的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.治疗有效量的卡麦角林和治疗有效量的鸦胆子苦醇或其类似物在制备用于治疗垂体腺瘤的药物中的用途，其中鸦胆子苦醇或其类似物选自如下的化合物：











2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的鸦胆子苦醇或其类似物为其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐等。


4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的垂体腺瘤为泌乳素腺瘤，临床无功能垂体腺瘤，生长激素腺瘤，ACTH腺瘤或混合型腺瘤。


5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的卡麦角林治疗剂量为0.25mg-2mg/每周；所述的鸦胆子苦醇或其类似物治疗剂量为1-1000mg/天。


6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的卡麦角林治疗剂量为0.25mg-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽睿，苏志鹏，蔡霖，卢江龙，李群，王成德，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33