治疗致密化不全心肌症的方法技术

本发明专利技术提供一种通过向患有致密化不全心肌症(NCC)的个体施用具有治疗有效量的EZH2负调节剂的医药组合物来治疗患有致密化不全心肌症的个体的方法，该EZH2负调节剂包含他汀类药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗致密化不全心肌症的方法
本专利技术涉及治疗患有致密化不全心肌症(non-compactioncardiomyopathy，NCC)的个体的方法，其包括向个体施用包含治疗有效量的EZH2负调节剂的医药组合物。特别地，EZH2负调节剂能够抑制由NCC中的致病突变诱导的EZH2过度表达，因而减少过多的DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)被召集移入，导致表观遗传改变(epigeneticalteration)。因此，EZH2负调节剂可以通过恢复NCC中的功能基因表达来提升心脏代谢和改善疾病进展，例如左心室致密化不全心肌症(leftventricularnon-compactioncardiomyopathy，LVNC)。
技术介绍
左心室致密化不全心肌症(LVNC)，其特征在于具有异常小梁化(trabeculation)的海绵状左心室(LV)心肌，特别是在左心室尖端，是一种独特的心肌症。根据一项人口研究，新诊断病例的平均年发病率为每10万名10岁以下儿童有0.11人，并且在出生后的第一年中最高(每10万名婴儿有0.83人)。诊断后10年内，只有48％的人没有死亡或移植；通常在婴儿早期表现出主要扩张表型症状的儿童的长期预后更差。LVNC可以是单独先天性心脏病病症，或同时发生在如杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy)或巴氏综合征(Barthsyndrome)等先天性心脏病、神经肌肉疾病或遗传综合征的病患。LVNC发病机制的相关基因突变包括MIB1、TBX20、2个钙调控基因TAZ和LMNA、NUMB/NUMBL、线粒体基因组突变(远端22q11·2)和肌节编码基因(MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1、LDB3和TNNI3)。心脏代谢功能不良也被描述为LVNC的病理生理学的一部分。用于LVNC心脏衰竭的现有疗法包括抗充血药物(利尿剂、ACE抑制剂、AT1受体阻断剂和β阻断剂)和抗血小板治疗以预防血栓栓塞。对于药物控制失败的人，将考虑进行心脏移植手术。尽管在一些患者中最初改善了LV功能，但在中位间隔期6.3年时仍会发生晚期恶化。为了改善这些患者的不良预后，精准医学可有效地提供另一种发现新疗法的策略。
技术实现思路
本专利技术提供了治疗患有致密化不全心肌症(NCC)的个体的方法，其包括向患有NCC的个体施用包含治疗有效量的EZH2负调节剂例如他汀类药物特别是辛伐他汀(simvastatin)的医药组合物。附图说明图1显示人类LVNC心肌细胞的遗传和功能性特征。(图1A)与源自健康患者iM的人类心肌细胞相比，从LVNC家族带有TNNT2(R141W)和MYPN(S1296T)杂合错义突变(heterozygousmissensemutation)患者(患者：LVNC#1:iF以及LVNC#2:iH)hiPSC细胞所衍生的人类心肌细胞，在体外分化后第70天观察到心肌细胞收缩下降。(图1B)在肌细胞成熟期间(第30天至第70天)，健康人类心肌细胞(iM)的细胞缩短速度显著增加，但在LVNC患者的心肌细胞(iFa和iH)中逐渐减少。(图1C)LVNC患者的心肌细胞(iFa和iH)在体外失去对异丙肾上腺素(isoprenaline)(一种β肾上腺素受体激动剂)的正性收缩反应。(图1D)与健康组(iM)相比，在LVNC心肌细胞(iH)中发现线粒体呼吸功能降低。OCR表示耗氧率，ECAR表示细胞外酸化率。OCR测量线粒体呼吸率。ECAR测量糖酵解速率(glycolysis)。FCCP：氰基羰基4-(三氟甲氧基)苯腙(carbonylcyanide4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone)。(图1E)LVNC心肌细胞的组学分析(omicsanalysis)(包括通过RNA定序的转录组(T)和通过LC-MS/MS的蛋白质组(P))描述了与线粒体呼吸链和代谢过程的抑制一致的有力基因/蛋白型态(包括(1)GOBP(基因本体生物作用(GeneOntologyBiologicalProcess))：葡萄糖代谢作用(T：组[3]和P：组[1])，(2)GOCC(基因本体细胞组分)：肌动蛋白丝束(T：组[6]和P：组[6])，(3)GOBP：肌肉收缩(T：组[8]和P：组[4])，与某些表观遗传调节因子和结构基因的上调相关联(包括GOBP：染色质组织(T：组[4]和P：组[10])和GOBP：肌动蛋白丝束(T：组[7]和P：组[2])。(图1F)LVNC心肌细胞中有关肌肉收缩(上图)和线粒体呼吸链(下图)的功能基因的异常表达的2D富集分析结果。H：健康对照；iH：LVNC#2对照。图2显示人类LVNC心肌细胞中的表观遗传异常与心脏功能不良有关。(图2A)STRING功能性蛋白质相互作用网络，其由图1E到图1F的组学分析中显著改变的分子构建。SMYD1与肌肉基因表达的调节有关。表观遗传调节因子PCR2(包括EZH2/SUZ12/EPC1)参与调节线粒体呼吸链和代谢过程的基因表达。(图2B)为验证表观遗传调节因子的表达而进行的即时PCR的绝对定量，以18S作为内部对照组。发现iFa和iH-LVNC心肌细胞中EZH2的表达显著增加。EZH2可以作为甲基转移酶或可以召集其他DNA甲基转移酶(DNMT)以产生表观遗传修饰。(图2C)显示了扎布拉林(zebularine(zeb)，DNMT抑制剂，50μM)可以增进LVNC心肌细胞的ECAR和OCR，而GSK503(gsk，EZH2甲基转移酶抑制剂，5μM)并没有显著提高LVNC心肌细胞的OCR或ECAR。这些结果表明介导LVNC中的异常表观遗传作用并非是EZH2甲基转移酶，而是EZH2召集的DNMT。因此，使心脏表观遗传学正常化的独特治疗策略应该是通过EZH2负调节剂抑制LVNC心肌细胞中EZH2的异常上调，以减少DNMT的召集，而不是直接抑制EZH2甲基转移酶活性。EZH2负调节剂可以恢复LVNC心肌细胞的心脏功能，具有疾病状态特异性(disease-state-specific)作用。iH，ctrl：未经治疗的LVNC心肌细胞；iH，zeb：经扎布拉林治疗的LVNC心肌细胞；iH，gsk：经GSK503治疗的LVNC心肌细胞。图3显示辛伐他汀经鉴别为EZH2负调节剂之一，可以减弱异常EZH2过度表达并恢复LVNC心肌细胞的心脏功能。(图3A)老药新用活性筛选发现辛伐他汀可以选择性地使LVNC心肌细胞中的EZH2表达正常化。(图3B)辛伐他汀(5μM)可以显著恢复心脏收缩及其对异丙肾上腺素(在0.03μM、0.1μM和1μM三种剂量下)所诱导的β刺激的增强收缩反应，如最小至最大值图(min-to-maxplot)所示，方框中为平均线，误差线为SEM。在5μM相同作用浓度下，辛伐他汀的效力优于其他汀类药物，例如洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和氟伐他汀(fluvastatin)。除了抑制组蛋白异常甲基化以恢复心脏功能基因表达的策略之外，还进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有致密化不全心肌症的受试者的方法，所述方法包括向所述患有致密化不全心肌症的受试者施用包含治疗有效量的EZH2负调节剂的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180603 US 62/679,9681.一种治疗患有致密化不全心肌症的受试者的方法，所述方法包括向所述患有致密化不全心肌症的受试者施用包含治疗有效量的EZH2负调节剂的药物组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述致密化不全心肌症包含左心室致密化不全心肌症。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述EZH2负调节剂的治疗有效量足以通过抑制由致病突变导致的EZH2过度表达而治疗所述致密化不全心肌症。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述EZH2负调节剂的治疗有效量足以通过改善心脏功能而治疗所述致密化不全心肌症。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文彬，吴美环，何弘能，
申请(专利权)人：陈文彬，科进制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71