一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化工技术领域，特别是一种青蒿素类化合物合成关键中间体二氢青蒿酸的不对称制备方法。应用于青蒿素类化合物合成时，操作简便，提高了收率和产物纯度，易于产业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法
本专利技术涉及有机化工
，特别是一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法。
技术介绍
青蒿素及衍生物可以通过抑制T细胞活化及促进T细胞凋亡产生免疫调节和抗炎作用，是治疗疟疾的一线用药，治疗系统性红斑狼疮，银屑病进入临床阶段，并对多种肿瘤细胞具有特异杀伤作用。相比于来自于植物黄花蒿提取的青蒿素(含量0.1％-1％w/w)，由青蒿酸开始的半制备青蒿素具有经济，环保，高效，稳定的优点。但也面临区位-和化学-选择性的难题。其中，DHAA作为一种青蒿素类化合物合成关键中间体，通过以下合成路线应用于青蒿素及其衍生物的制备。但是，基于化学-选择性问题，常会导致非目标双键的氢化及不同构型异构体作为非目标产物产生，降低收率和纯度。已知的DHAA的合成路线包括：赛诺菲公司的PhilippeCHARREAU博士在ICES科学会议上介绍其采用的DHAA合成路线如下：但是，化合物的收率和产率还待进一步的提高。另外，张万斌等对DHAA合成有较为深入的研究，具体包括已申请的专利CN201210181561.7和CN201410478803.8等，主要通过以下的路线实现。但是，基于具体使用配体的获得难易程度，使得商业化使用受限。现有技术主要缺陷在于催化剂用量较高，非对映选择性仍有提升空间。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法。具体地，一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，在适宜的溶剂中，在下述催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸：其中，催化剂选自：Pd/C和RaneyNi；四氟硼酸根[(R)-PCy2-WudaPhos]铑(I)，二乙酸根[(R)-4，4′-二(二苯基膦)-2，2′-二氢-3，3′-螺二(苯并呋喃]]钌(II)，二乙酸根[(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)，和二乙酸根[(R)-5，5′-双[二(3，5-二甲苯基)膦基]-4，4’-二-1，3-苯并二噁茂]钌(II)；其中，Ar为Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，3，5-di-Me-Ph，3，5-di-tBu-Ph；二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)二乙酸根[(R)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(R)-dtbm-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)；二乙酸根[(S)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(S)-dtbm-Segphos]钌(II)。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种。作为本专利技术的一种优选技术方案，催化剂优选自：作为本专利技术的一种优选技术方案，所述制备方法为：其中催化剂选自Pd/C和RaneyNi，钯碳与青蒿酸的摩尔比为0.01∶1～1∶1，兰尼镍与青蒿酸的摩尔比为0.01～1∶1。其中催化剂选自Pd/C和RaneyNi，S/C＝20～100。更为具体地，所述制备方法为：将1.06mgPd/C加入1ml甲醇溶剂中，加入234mg青蒿酸，室温条件下搅拌12h。或将0.59mg兰尼镍计入1ml甲醇溶剂中，加入234mg青蒿酸，室温条件下搅拌12h。作为本专利技术的一种优选技术方案，将(R)-Binap配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，其中催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2，阴离子选自催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，所述氢气压力为1～80大气压。更为具体地，所述制备方法为：将6.2mg(R)-Binap配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀8.0mg；在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇和手性催化剂0.085mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5大气压，反复五次，然后将压力升至50大气压。在60℃条件下搅拌4h，减压除去溶剂。其中催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2和(R)-Segphos-Ru(OAc)2，S/C＝1000。作为本专利技术的一种优选技术方案，将Rh(NBD)2BF4，(R)-PCy2-WudaPhos溶解在二氯甲烷，常温搅拌，抽干溶剂得到催化剂前体；更为具体地，将0.037mgRh(NBD)2BF4红色晶体，0.063mg(R)-PCy2-WudaPhos黄色晶体溶解在0.5ml二氯甲烷，常温搅拌45min，抽干溶剂得到催化剂前体。进一步制备方法为：其中催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.0001∶1～0.01：1，所述氢气压力为1～80大气压，溶剂为CF3CH2OH。更为具体地，所述制备方法为：在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇和手性催化剂0.086mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5大气压，反复五次，然后将压力升至50大气压。在60℃条件下搅拌8h，减压除去溶剂。其中溶剂为CF3CH2OH。作为本专利技术的一种优选技术方案，将(R)-O-SDP配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀。更为具体地，将6.2mg(R)-O-SDP配体和2.5mg苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在110℃条件下加热过夜。冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全。在搅拌中加入1ml去离子水，得到灰黄色固体沉淀8.0mg。进一步制备方法为：，其中催化剂选自(R)-O-SDP，其中，芳基Ar选自Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，其中S/C＝100。更为具体地，所述制备方法为在氩气氛围下，加入0.1mmol青蒿酸，1ml三氟乙醇，16mg碳酸铯和手性催化剂0.080mg。在高压反应釜中通入氢气至20大气压，降低压力至5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，在适宜的溶剂中，在下述催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸：/n

【技术特征摘要】
1.一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，在适宜的溶剂中，在下述催化剂作用下，青蒿酸在一定的氢气压力和温度下发生不对称催化氢化反应，生成二氢青蒿酸：



其中，催化剂选自：
Pd/C和RaneyNi；
四氟硼酸根[(R)-PCy2-WudaPhos]铑(I)，二乙酸根[(R)-4，4′-二(二苯基膦)-2，2′-二氢-3，3′-螺二(苯并呋喃]]钌(II)，二乙酸根[(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)，和二乙酸根[(R)-5，5′-双[二(3，5-二甲苯基)膦基]-4，4’-二-1，3-苯并二噁茂]钌(II)；






其中，Ar为Ph，p-Me-Ph，p-OMe-Ph，3，5-di-Me-Ph，3，5-di-tBu-Ph；
二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)二乙酸根[(R)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(R)-dtbm-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(R)-Binap]钌(II)；二乙酸根[(S)-C3*-Tunephos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Segphos]钌(II)，二乙酸根[(S)-Biphep]钌(II)，二乙酸根[(S)-dtbm-Segphos]钌(II)。


2.根据权利要求1所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、壬醇、庚醇、二氯甲烷中一种或几种。


3.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：



其中催化剂选自Pd/C和RaneyNi，钯碳与青蒿酸的摩尔比为0.01∶1～1∶1，兰尼镍与青蒿酸的摩尔比为0.01～1∶1。


4.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于，将(R)-Binap配体和苯基二氯化钌(II)二聚体溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加热过夜，冷却至室温，加入醋酸钠，四氟硼酸钠，六氟磷酸钠中任意一种，加入甲醇至溶解完全，在搅拌中加入去离子水，得到灰黄色固体沉淀，其中，催化剂选自(R)-Binap-Ru(OAc)2，阴离子选自催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.001∶1～0.01∶1，所述氢气压力为1～80大气压。


5.根据权利要求1或2所述的一种青蒿素类化合物合成关键中间体的制备方法，其特征在于将Rh(NBD)2BF4，(R)-PCy2-WudaPhos溶解在二氯甲烷，常温搅拌，抽干溶剂得到催化剂前体，进一步制备方法为：



其中催化剂与青蒿酸的摩尔比为0.0001∶1...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁小兵，稂琪伟，高爽，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44